Mecanismos de la autoinmunidad

La posibilidad de que el sistema inmunitario de un sujeto pueda reaccionar contra antígenos análogos y causar una lesión tisular la advirtieron los inmunólogos en el momento en que se reconoció la especificidad del sistema inmunitario frente a los antígenos extraños. Según recoge la última edición de Inmunología celular y molecular, a principios del siglo XX , Paul Ehrlich acuñó la melodramática expresión  «horror autotoxicus»  (el horror a la autotoxicidad) para describir el miedo corporal a la autodestrucción por el sistema inmunitario. La autoinmunidad es una causa importante de enfermedad en los seres humanos; entre el 2-5% de la población en Estados Unidos, según un estudio reciente.

Factores que determinan la autoinmunidad

El término  autoinmunidad se usa a menudo de forma errónea para cualquier enfermedad en la que la lesión tisular se acompañe de reacciones inmunitarias, aunque sea difícil o imposible establecer la causalidad de las respuestas inmunitarias contra antígenos propios particulares en estos trastornos. Como la inflamación es un componente destacado de estos trastornos, a veces se agrupan bajo el epígrafe de  enfermedades infl amatorias inmunitarias,  lo que no implica que la respuesta patológica se dirija contra antígenos propios.

Las cuestiones fundamentales sobre la autoinmunidad son cómo la tolerancia frente a lo propio fracasa y cómo se activan los linfocitos autorreactivos. Las respuestas a estas cuestiones son necesarias para entender la etiología y la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias, que constituyen un desafío importante para la inmunología. Nuestro conocimiento de la autoinmunidad ha mejorado mucho durante los últimos dos decenios, sobre todo debido al desarrollo de modelos animales informativos de estas enfermedades, la identifi cación de genes que pueden predisponer a la autoinmunidad y la mejora de los métodos para analizar las respuestas inmunitarias en los seres humanos Los factores que contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad son la propensión génica y los desencadenantes ambientales, como las infecciones y la lesión tisular local. Los genes predisponentes pueden romper los mecanismos de tolerancia frente a lo propio, y la infección o la necrosis de los tejidos promueve la llegada de linfocitos autorreactivos y la activación de estas células, lo que provoca la lesión tisular. Las infecciones y la lesión tisular también pueden alterar la forma en que los antígenos propios se muestran al sistema inmunitario, lo que lleva al fracaso de la tolerancia frente a lo propio y a la activación de linfocitos autorreactivos. Las funciones de estos factores en el desarrollo de la autoinmunidad se expondrán más adelante. Otros factores como los cambios en el microbioma del hospedador y las alteraciones epigénicas en las células inmunitarias, pueden desempeñar funciones importantes en la patogenia, pero los estudios sobre estos temas están en sus comienzos.

_{Imagen - Mecanismos propuestos de autoinmunidad. En este modelo propuesto de enfermedad autoinmunitaria específi ca de órgano mediada por linfocitos T, varios locigénicos pueden conferir predisposición a la autoinmunidad, en parte por su infl uencia en el mantenimiento de la autotolerancia. Los desencadenantes ambientales, como las infecciones y otros estímulos inflamatorios, promueven la llegada de linfocitos a los tejidos y la activación de linfocitos T autorreactivos, lo que da lugar a una lesión tisular.}

Características generales de las enfermedades autoinmunitarias

Las enfermedades autoinmunitarias pueden ser sistémicas o específicas de órganos, dependiendo de la distribución de los autoantígenos que se reconozcan. Por ejemplo, la formación de inmunocomplejos circulantes compuestos de antígenos propios y anticuerpos específi cos suele producir enfermedades sistémicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES). Por el contrario, los autoanticuerpos o las respuestas de linfocitos T contra antígenos propios con una distribución tisular restringida llevan a enfermedades específicas de órgano, como la miastenia grave, la diabetes tipo 1 (DT1) y la esclerosis múltiple (EM).

Varios mecanismos efectores son responsables de la lesión tisular en diferentes enfermedades autoinmunitarias. Estos mecanismos son los inmunocomplejos, los autoanticuerpos circulantes y los linfocitos T autorreactivos. Las características clínicas y patológicas de las enfermedades las determina habitualmente la naturaleza de la respuesta autoinmunitaria dominante.

Las enfermedades autoinmunitarias tienden a ser crónicas, progresivas y a perpetuarse a sí mismas. Las razones de estas características son que los antígenos propios que desencadenan estas reacciones son persistentes y, una vez que comienza la respuesta inmunitaria, se activan muchos mecanismos de amplificación que perpetúan la respuesta. Además, una respuesta iniciada contra un antígeno propio que daña los tejidos puede dar lugar a la liberación y alteración de otros antígenos tisulares, a la activación de linfocitos específicos frente a esos otros antígenos y a la exacerbación de la enfermedad. Este fenómeno se llama propagación del epítopo  y puede explicar por qué una vez que se ha desarrollado una enfermedad autoinmunitaria, puede prolongarse y perpetuarse.

Anomalías inmunitarias que conducen a la autoinmunidad

Varias aberraciones inmunitarias se han asociado con frecuencia a la aparición de la autoinmunidad en los seres humanos y en modelos experimentales. Las principales anomalías son las siguientes:

1/ Autotolerancia defectuosa. La eliminación o regulación defectuosas de los linfocitos T o B, que conduce a un desequilibrio entre la activación y el control del linfocito, es la causa subyacente de todas las enfermedades autoinmunitarias. En todos los sujetos hay un potencial de autoinmunidad porque algunas de las especifi cidades que se generan de forma aleatoria de los clones de linfocitos en desarrollo pueden serlo frente a antígenos propios, y muchos antígenos propios son fácilmente accesibles a los linfocitos. Como se expuso antes, la tolerancia frente a los antígenos propios se mantiene normalmente por procesos de selección que impiden la maduración de algunos linfocitos específicos frente a antígenos propios y por mecanismos que inactivan o eliminan a los linfocitos autorreactivos que maduran. Puede perderse la autotolerancia si los linfocitos autorreactivos no se eliminan o inactivan y si las APC se activan de modo que se presenten antígenos propios al sistema inmunitario de una manera inmunógena. Los modelos experimentales y estudios limitados realizados en seres humanos han demostrado que cualquiera de los siguientes mecanismos puede contribuir al fallo de la autotolerancia:

• Defectos en la eliminación (selección negativa) de los linfocitos T o B o en la edición del receptor en los linfocitos B durante la maduración de estas células en los órganos linfáticos generadores

• Número o funciones defectuosos de los linfocitos T reguladores

• Apoptosis defectuosa de los linfocitos autorreactivos maduros

• Función inadecuada de los receptores inhibidores

2/ Presentación anómala de antígenos propios . Las anomalías pueden consistir en una mayor expresión y persistencia de antígenos propios que normalmente se eliminan o en cambios estructurales de estos antígenos debidos a modifi caciones enzimáticas o al estrés o la lesión celular. Si estos cambios llevan a que se muestren epítopos antigénicos que no se muestran normalmente, el sistema inmunitario puede no tolerar estos «neoantígenos», lo que permite el desarrollo de respuestas contra lo propio.

3/ La inflamación o una respuesta inmunitaria innata inicial. Como hemos expuesto en capítulos previos, la respuesta inmunitaria innata es un fuerte estímulo para la posterior activación de los linfocitos y la generación de respuestas inmunitarias adaptativas. Las infecciones o la lesión celular pueden desencadenar reacciones inmunitarias innatas locales con inflamación. Estas pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad autoinmunitaria, quizás al activar a las APC, lo que supera los mecanismos reguladores y da lugar a una activación excesiva del linfocito T.

Recientemente se ha prestado atención al papel de los linfocitos T en la autoinmunidad por dos razones principales. Primera, los linfocitos T cooperadores son los reguladores clave de todas las respuestas inmunitarias frente a las proteínas, y la mayoría de los antígenos propios implicados en las enfermedades autoinmunitarias son proteínas. Segunda, varias enfermedades autoinmunitarias están ligadas genéticamente al MHC (el complejo HLA en los seres humanos), y la función de las moléculas del MHC es presentar antígenos peptídicos a los linfocitos T. El fallo de la autotolerancia en los linfocitos T puede dar lugar a enfermedades autoinmunitarias en las que el daño tisular se deba a reacciones inmunitarias mediadas por células. Las anomalías del linfocito T cooperador también pueden llevar a la producción de autoanticuerpos porque los linfocitos T cooperadores son necesarios para la producción de anticuerpos de afinidad alta frente a antígenos proteínicos.