Desarrollo y propiedades de los linfocitos T memoria

_{Imagen: Desarrollo de los linfocitos T memoria. En respuesta al antígeno y la coestimulación, los linfocitos T vírgenes se diferencian en células efectoras y memoria.  A,  Según el modelo lineal de diferenciación del linfocito T memoria, la mayoría de las células efectoras mueren y algunas supervivientes evolucionan a una población memoria.  B, Según el modelo de la diferenciación ramifi cada, las células efectoras y memoria son destinos alternativos de los linfocitos T activados.}

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Varias promociones de estudiantes de Medicina han tenido a Inmunología celular y molecular se abre en una nueva pestaña/ventana, de Abbas, Lichtman & Pillai, como su primera elección para enfrentar esta asignatura. Las razones: el contenido riguroso, actualizado y a la vez muy didáctico de este must have. Hoy compartimos un ejemplo muy práctico y útil de ello: la activación de los linfocitos T.

El proceso de activación del linfocito T genera, a partir de un pequeño grupo de linfocitos vírgenes específicos frente a un antígeno, un gran número de linfocitos efectores con la misma especificidad que actúan para eliminar a ese antígeno y una población de linfocitos memoria de vida larga que pueden reaccionar rápidamente contra el antígeno en el caso de que se reintroduzca.

Linfocito T memoria

Las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T frente a un antígeno dan lugar habitualmente a la generación de linfocitos T memoria específicos frente a ese antígeno, que pueden persistir durante años, e incluso toda la vida. Las células memoria proporcionan una defensa eficaz contra microorganismos patógenos frecuentes en el ambiente con los que pueden encontrarse de manera repetida. El éxito de la vacunación se atribuye en gran parte a la capacidad de generar células memoria tras la exposición inicial al antígeno. El experimento clásico de Edward Jenner de la vacunación satisfactoria de un niño contra la viruela es una demostración de una respuesta de memoria.

A pesar de la importancia de la memoria inmunitaria, todavía no se han resuelto muchas cuestiones fundamentales sobre la generación de las células memoria. Los linfocitos memoria pueden desarrollarse a partir de células efectoras a lo largo de una vía lineal, o las poblaciones efectora y memoria seguir una diferenciación divergente, y los linfocitos activados por el antígeno y otros estímulos tener dos destinos alternativos. Los mecanismos que determinan si un linfocito T estimulado por el antígeno se convertirá en una célula efectora de vida corta o entrará en un grupo de células memoria de vida larga no se han establecido. Las señales que dirigen el desarrollo de las células memoria tampoco se han establecido. Una posibilidad es que los tipos de factores de transcripción que se inducen durante la activación del linfocito T influyan en la elección entre el desarrollo de linfocitos efectores o memoria. Por ejemplo, la expresión del factor de transcripción T-bet dirige la diferenciación hacia los linfocitos efectores en las poblaciones CD4⁺ y CD8⁺, mientras que la expresión de un factor de transcripción diferente, Blimp-1, promueve la generación de linfocitos memoria. No está aún claro si la inducción de estos factores de transcripción es un proceso aleatorio (estocástico) o está infl uenciado por señales externas específi cas.

Propiedades de los linfocitos T memoria

Lo que define a los linfocitos memoria es su capacidad de sobrevivir en un estado quiescente después de que se ha eliminado el antígeno y de montar respuestas más rápidas y potenciadas a los mismos antígenos de los linfocitos vírgenes. Varias características de los linfocitos memoria son responsables de estas propiedades.

• Los linfocitos memoria expresan mayores cantidades de proteínas antiapoptósicas, que pueden ser responsables de su prolongada supervivencia. Mientras que los linfocitos T vírgenes viven durante semanas o meses y son reemplazados por células maduras que se desarrollan en el timo, los linfocitos T memoria pueden sobrevivir durante años. De este modo, a medida que los seres humanos envejecen en un ambiente en el que se exponen y responden constantemente a microorganismos infecciosos, la proporción de células memoria inducidas por estos microbios aumenta progresivamente comparada con la de células vírgenes. En los sujetos mayores de 50 años, la mitad o más de los linfocitos T circulantes pueden ser linfocitos memoria. Las proteínas antiapoptósicas que promueven la supervivencia de los linfocitos memoria son Bcl-2 y Bcl-X L , las cuales bloquean la apoptosis inducida por una defi ciencia de señales de supervivencia. La presencia de estas proteínas permite a los linfocitos memoria sobrevivir incluso después de eliminarse el antígeno y de que la respuesta inmunitaria innata haya desaparecido, cuando ya no están presentes las señales normales para la supervivencia y proliferación del linfocito T.

• Los linfocitos memoria responden con mayor rapidez a la estimulación antigénica que los linfocitos vírgenes específicos frente al mismo antígeno. Por ejemplo, los estudios realizados en ratones han demostrado que los linfocitos T vírgenes se diferencian en células efectoras en respuesta al antígeno en 5 a 7 días, pero las células memoria adquieren sus funciones efectoras en 1 a 3 días. Una posible explicación de esta diferenciación acelerada es que los locigénicos para las citocinas y otras moléculas efectoras están fijos en un estado accesible de la cromatina en los linfocitos memoria, en parte debido a cambios en la metilación y acetilación de las histonas. Estos genes con modificaciones epigénicas tienden a responder rápidamente a la provocación con el antígeno.

• El número de linfocitos T memoria específicos frente a cualquier antígeno es mayor que el número de células vírgenes específicas frente al mismo antígeno. Como expusimos antes, la proliferación lleva a una gran expansión clonal en todas las respuestas inmunitarias y a la diferenciación de linfocitos vírgenes en células efectoras, la mayoría de las cuales mueren después de la eliminación del antígeno. Las células memoria que quedan del clon expandido suelen ser de 10 a 100 veces más numerosas que grupo de células vírgenes antes del encuentro con el antígeno. El tamaño aumentado del clon es una razón de que el encuentro con el antígeno en un sujeto inmunizado previamente induzca una respuesta más fuerte que la primera inmunización en un sujeto virgen. Como era de esperar, el tamaño del grupo memoria es proporcional al tamaño de la población virgen específica frente a los antígenos.

• Los linfocitos memoria son capaces de migrar a los tejidos periféricos y de responder a los antígenos en esos lugares. Los linfocitos T vírgenes migran preferentemente a los órganos linfáticos secundarios, pero los linfocitos memoria pueden migrar a casi cualquier tejido. Estas diferencias se relacionan con diferencias en la expresión de las moléculas de adhesión y de los receptores para quimiocinas. Además, los linfocitos T memoria dependen menos de la coestimulación que los linfocitos vírgenes, lo que permite a los linfocitos memoria responder a los antígenos presentados por una amplia variedad de APC en los tejidos periféricos; por el contrario, como expusimos anteriormente, los linfocitos T vírgenes dependen de la presentación del antígeno por las DC maduras en los órganos linfáticos.

• Las células memoria exhiben una proliferación lenta y su capacidad para renovarse a sí mismas puede contribuir a la vida larga de este grupo de células. El ciclo vital de estas células puede estar dirigido por citocinas. Debido a su capacidad de autorrenovación, las células memoria se han ligado a las células troncales.

• El mantenimiento de las células memoria depende de citocinas, pero no requiere el reconocimiento del antígeno. La citocina más importante para el mantenimiento de los linfocitos T CD4⁺y CD8⁺ memoria es la IL-7, que también desempeña un papel clave en el desarrollo temprano del linfocito y en la supervivencia de los linfocitos T vírgenes. La elevada expresión del receptor para la IL-7 (CD127) es, como era previsible, característica de los linfocitos T memoria. Los linfocitos T memoria CD8 +  también dependen de la citocina relacionada IL-15 para su supervivencia. La IL-7 y la IL-15 inducen la expresión de proteínas antiapoptósicas y estimulan una proliferación ligera, que mantienen las poblaciones de linfocitos T memoria durante períodos largos. La capacidad de las células memoria para sobrevivir sin del reconocimiento del antígeno se ha demostrado, sobre todo, con experimentos realizados en ratones en los que se eliminaron los genes de los receptores para el antígeno después de que se hubieran desarrollado los linfocitos maduros. En estos ratones, el número de linfocitos vírgenes se redujo rápidamente, pero el de células memoria se mantuvo.

Los marcadores fenotípicos más fiables de los linfocitos T memoria parecen ser la expresión superficial del receptor para la IL-7 y una proteína de función desconocida llamada CD27, y la falta de marcadores de linfocitos T vírgenes y recientemente activados. En los seres humanos, la mayoría de los linfocitos T vírgenes expresan la isoforma de 200 kDa de la molécula de superfi cie CD45 llamada CD45RA (por «restringidos por A») y la mayoría de los linfocitos T memoria expresan una isoforma de 180 kDa llamada CD45RO.

Los linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ memoria son heterogéneos y pueden subdividirse en subgrupos en función de sus propiedades en cuanto al alojamiento y sus funciones. Los linfocitos T  memoria centrales expresan el receptor para quimiocina CCR7 y la molécula de adhesión selectina L, y se alojan, sobre todo, en los ganglios linfáticos. Tienen una capacidad limitada de realizar las funciones efectoras cuando se encuentran con el antígeno, pero producen respuestas proliferativas muy rápidas y generan muchas células efectoras al encontrarse con él. Los linfocitos T memoria efectores,  por otra parte, no expresan CCR7 ni la selectina L, y se alojan en las zonas periféricas, en especial en las mucosas. Ante el estímulo antigénico, los linfocitos T memoria efectores producen citocinas efectoras como el IFN- γ  o se convierten rápidamente en citotóxicos, pero no proliferan mucho. Este subgrupo efector está preparado, por tanto, para responder rápidamente a una exposición repetida a un microbio, pero la erradicación completa de la infección también puede exigir un gran número de efectores generados a partir de la reserva de linfocitos T memoria centrales. No está claro si todos los linfocitos T memoria pueden clasifi carse en células memoria centrales y efectoras.

Algunos linfocitos T memoria migran a tejidos no linfáticos y sobreviven en ellos durante períodos largos. Estos  linfocitos memoria residentes en tejidos  proporcionan respuestas rápidas a la entrada recurrente de microbios en los tejidos. Las células expresan cantidades altas de CD69, la molécula que reduce la expresión del receptor para el 1-fosfato esfi ngosina S1PR1. Debido a ello, estas células no responden a las altas concentraciones de S1P en la linfa y la sangre, lo que facilita su retención en los tejidos.

Los linfocitos T memoria también son heterogéneos en cuanto a sus perfi les de citocinas. Por ejemplo, algunos linfocitos T CD4⁺ memoria pueden derivar de precursores antes del compromiso en el fenotipo Th1, Th2 o Th17, y, cuando se activan al reexponerse al antígeno y a las citocinas, pueden diferenciarse en cualquiera de estos subgrupos. Otros linfocitos T memoria pueden derivar de efectores Th1, Th2 o Th17 diferenciados y conservar sus perfi les respectivos de citocinas en la reactivación. También puede haber linfocitos T CD8⁺ memoria que tengan las características fenotípicas de los CTL diferenciados.