Vulnerabilidad selectiva y progresión de las enfermedades neurodegenerativas

El término neurodegeneración se refiere a un proceso progresivo de daño neuronal que lleva a una pérdida de función de las neuronas y frecuentemente a la muerte neuronal. Muchas patologías del sistema nervioso pueden causar neurodegeneración, incluyendo trastornos congénitos o adquiridos del metabolismo, infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias, patologías vasculares crónicas y diversos tóxicos. El término enfermedad neurodegenerativa se aplica de un modo más específico a entidades o enfermedades cuyo sustrato primario es la neurodegeneración.

De un modo más restrictivo, se entienden como enfermedades neurodegenerativas del adulto distintas enfermedades neurodegenerativas, esporádicas o genéticas, cuyo desarrollo se presenta en edades medias o avanzadas, y tienen un carácter progresivo con deterioro acumulativo de diferentes funciones del sistema nervioso que suelen adelantar la muerte en las personas afectadas. Paradigmas de enfermedades degenerativas relacionadas con la edad son la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, las demencias frontotemporales y la esclerosis lateral amiotrófica.

La aplicación de metodologías avanzadas ha permitido ir construyendo una base de conocimiento que permite entender mejor la identificación y las causas de algunas de estas enfermedades. Los aspectos más determinantes se han producido como resultado de estudios genéticos, y con análisis moleculares aplicando técnicas de transcriptómica, proteómica y lipidómica.

Desde un punto de vista clínico, la aplicación de técnicas de neuroimagen, incluyendo la utilización de trazadores marcados, y la identificación de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el plasma y la sangre han sido de una gran ayuda para el diagnóstico en las fases tempranas de las enfermedades

Vulnerabilidad selectiva y progresión de las enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas son progresivas y suceden con unas etapas preclínicas en las que hay lesiones anatómicas y moleculares iniciales que continúan con etapas clínicas con acumulación de síntomas y signos de deterioro del sistema nervioso. La afectación selectiva de unas poblaciones neuronales sobre otras, de determinadas regiones, y la implicación o no de las células gliales son características específicas de las distintas enfermedades, pero cuyo mecanismo todavía no es bien comprendido en la mayoría de los casos.

El fenómeno de progresión parece relacionado, en parte, con la capacidad de siembra de una proteína anormal que es extruida por una célula efectora y captada por una célula receptora. La proteína anormal internalizada puede modificar a las proteínas nativas correspondientes y producir su transformación en proteínas anormales, que, a su vez, pueden ser transmitidas a otras células. Este fenómeno ocurre entre neuronas principalmente por vía sináptica y siguiendo patrones de conectividad más que de contigüidad. También puede ser extruida al espacio extracelular y transportada a distancia o pasar de una célula a otra a través de vesículas de exocitosis y endocitosis, o a través de nanotúbulos.

El concepto de transmisibilidad mediada por proteínas fue descrito por primera vez en las enfermedades espongiformes transmisibles y referido con el término «prion» (proteinaceous infectious particle): a partir de este importante hallazgo, este grupo de enfermedades se designó como enfermedades priónicas o prionopatías. Una proteína anormalmente plegada, prion, podía ser transportada e incorporada a otra célula induciendo el plegamiento anormal de las proteínas priónicas de la célula receptora, transformándolas en priones. Este fenómeno explica la transmisibilidad de la enfermedad priónica de un individuo a otro en determinadas condiciones.

La posibilidad de transmisión de célula a célula de proteínas anormalmente plegadas se extiende a otras proteínas, incluyendo β-amiloide, τ, α-sinucleína y TDP-43, entre otras. El mecanismo y la capacidad de transmisión de estas proteínas mal plegadas no es igual que en los priones; por ello, se utiliza el término de comportamiento semejante al prion, pero no igual que los priones. En ninguna de estas enfermedades se conoce transmisión entre humanos; únicamente se encontraron depósitos de amiloide en un pequeño subgrupo de pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica que había recibido un trasplante de duramadre contaminada.

La transmisibilidad de una célula a otra ha llevado a considerar que la transmisión puede explicar la progresión de la enfermedad en su conjunto. Esta idea ha sido útil para explicar los estadios o fases por los que progresa una determinada enfermedad.

A continuación, en la tabla, se muestran los estadios, fases y categorías para las enfermedades neurodegenerativas más comunes.

Progresión de la enfermedad

La progresión de la enfermedad depende, en gran parte, de la vulnerabilidad celular. Algunos tipos neuronales son sensibles o no a una determinada forma de proteína anormal, aunque se encuentre en la misma vía vulnerable. Por ejemplo, las neuronas del giro dentado no presentan inclusiones τ en la EA, pero son muy vulnerables y tienen depósitos específicos de τ en la enfermedad de Pick. De un modo parecido, el estriado, el pálido y el núcleo subtalámico no tienen prácticamente depósitos de α-sinucleína, mientras que la amígdala, el gyrus cinguli y el hipocampo presentan inclusiones en neuronas y en neuritas en la EP.

Otro aspecto es la consideración de que una enfermedad tiene su origen en una región determinada y desde allí progresa o «se propaga» a otras regiones. Esta hipótesis es atractiva, pero no se cumple en varios ejemplos. El depósito de τ aparece en lugares diferentes sin aparente conexión en diferentes tiempos; igualmente, los depósitos de β-amiloide aparecen en lugares diferentes. Se pueden encontrar depósitos de α-sinucleína en los plexos mientéricos años antes de su aparición en el sistema nervioso central. Así mismo, se han identificado depósitos anormales de TDP-43 en distintos tejidos obtenidos de los archivos de biopsias en personas que después desarrollaron ELA. Estos depósitos «ectópicos» pueden ser interpretados como manifestaciones multisistémicas subclínicas de la enfermedad.

Un concepto importante de la transmisión analizada en cultivos celulares y en modelos es el de «cepa», indicando con ello que una determinada proteína, por ejemplo, proteína τ mal plegada, puede dar lugar a depósitos intracelulares diferentes en las células receptoras dependiendo de la procedencia de la proteína τ. Los depósitos de τ en la célula receptora son diferentes si el origen de τ es EA, PSP, CBD, enfermedad de Pick o FTLD-τ. Los depósitos de α-sinucleína anormal son diferentes según la procedencia sea de enfermedad de cuerpos de Lewy o de atrofia multisistémica. Los depósitos de prion dependen del tipo de prion. Esta observación se ve refrendada por el análisis de criomicroscopia electrónica, que ha mostrado plegamientos característicos de la proteína dependiendo de la enfermedad; así, el plegamiento de τ es diferente en la EA, CBD, PSP, FTLD-τ y enfermedad de Pick.

La capacidad de una proteína anormalmente plegada para inducir plegamiento de las proteínas nativas tiene aplicaciones diagnósticas utilizando técnicas de conversión in vitro. Las técnicas más utilizadas son RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion) y PMCA (protein misfolding cyclic amplification). Estas técnicas se aplican habitualmente en el LCR para el diagnóstico de enfermedades priónicas. Sin embargo, la sensibilidad es variable según la prionopatía; RT-QuIC es muy sensible en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, mientras que PMCA lo es en la variante de ECJ. Estas técnicas de amplificación y de conversión también se han aplicado en α-sinucleinopatías en el tejido nervioso y en el LCR con alta sensibilidad en pacientes con EP y DCL, y menor en pacientes con atrofia multisistémica.

Referencia: capítulo 36 Neurodegeneración: aspectos generales. I. Ferrer; Neurología se abre en una nueva pestaña/ventana, Capítulo 36, 802-805