Principios de epigenética clínica

Definición y fenómenos epigenéticos

La epigenética es un campo incipiente y en rápida evolución. La epigenética se refiere al estudio de las modificaciones o del empaquetamiento del DNA que son transmisibles a las células hijas y que no implican cambios en la secuencia del DNA. Se han descrito diferentes marcas y fenómenos epigenéticos, entre los que se incluyen:

1. Las modificaciones postraduccionales de las histonas, como la acetilación, la fosforilación y la metilación

2. Las modificaciones del DNA, como la metilación del DNA (también denominada 5 metilcitosina [5mC])

3. Las variantes no canónicas de las histonas

4. Los RNA no codificantes (p. ej., RNA no codificantes largos y microRNA)

5. La inactivación del cromosoma X

En conjunto, el DNA y las modificaciones de las histonas, así como las moléculas que sustentan la estructura tridimensional (3D) del DNA, constituyen el epigenoma. Muchas de estas marcas epigenéticas intervienen en la regulación de los genes alterando la estructura del DNA y definiendo la heterocromatina frente a la eucromatina. Esta modulación de la organización estructural del DNA, que afecta a la accesibilidad del DNA y a la expresión génica, orquesta los procesos celulares y temporales para el desarrollo normal de la célula, incluyendo la diferenciación celular y la variación del estado de las células diferenciadas. En este capítulo describimos temas específicos del campo emergente de la epigenética clínica, es decir, el papel de la epigenética específicamente en relación con la salud y la enfermedad humanas.

Actualmente, el término epigenética se utiliza de un modo similar a la definición original descrita por Conrad Waddington en la década de los cuarenta; la epigenética es «la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos, que dan lugar al fenotipo».

Papel en la salud humana

Los trabajos recientes en epigenética han puesto de relieve el papel de la epigenética en la salud humana, en concreto la relación entre la metilación del DNA y la variación genética, incluidos los antecedentes genéticos o la variación a nivel poblacional, las puntuaciones de riesgo poligénico y las variantes genéticas patogénicas únicas. En este contexto, un alelo de riesgo puede predisponer a los individuos a un determinado resultado o fenotipo tras una exposición, como una reacción adversa a un medicamento; el mecanismo subyacente que impulsa esta reacción puede ser de naturaleza epigenética y funcionar a través de cambios en la metilación del DNA y la modificación de las histonas. Como tal, si midiéramos la metilación del DNA en un grupo de individuos con y sin el alelo de riesgo, con y sin exposición a la medicación, los patrones de metilación reflejarían no solo el alelo o la exposición, sino ambos. Estos llamados epialelos representan biomarcadores importantes de la exposición pasada y pueden ser valiosos en un entorno clínico. Por ejemplo, los epialelos podrían proporcionar una validación biológica de una exposición a una toxina específica, como una exposición pasada al humo de tabaco ajeno en un individuo con una enfermedad respiratoria y un historial negativo de tabaquismo.

Papel de la epigenética en las enfermedades humanas

Los refinados experimentos de transferencia nuclear en embriones de ratón fueron los que condujeron originalmente al descubrimiento de que las contribuciones genómicas materna y paterna de los mamíferos al óvulo fecundado, aportadas por las células germinales haploides, tienen efectos diferentes en el embrión en desarrollo. Se crearon cigotos portadores de dos núcleos de origen materno o paterno que generaban exclusivamente tejido embrionario o placentario, respectivamente, pero sin embriones viables. Las pruebas en humanos de la diferencia funcional entre los genomas materno y paterno proceden del estudio de los tumores de células germinales humanas, en concreto, las molas hidatidiformes y los teratomas ováricos. Las molas hidatidiformes son de origen andrógeno (dos genomas paternos, ningún genoma materno), mientras que los teratomas ováricos son ginógenos (dos genomas maternos, ningún genoma paterno). El fenotipo histopatológico de los teratomas ováricos revela estructuras fetales bien diferenciadas de las tres capas germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo), mientras que la mola hidatiforme solo contiene elementos trofoblásticos extraembrionarios, lo que demuestra que los genomas transmitidos por vía materna y paterna no son funcionalmente equivalentes. Ahora sabemos que las diferencias funcionales entre los genomas materno y paterno se atribuyen a la impronta genómica.