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Anatomie pathologique de la sclérose en plaques et des maladies apparentées

France | 30 juillet 2019

Par Anne-Claire Nonnotte

Nous vous proposons de découvrir un extrait de l'ouvrage La sclérose en plaques S’ouvre dans une nouvelle fenêtre

Plan de l'ouvrage :

Partie I - Historique, épidémiologie et histoire naturelle de la sclérose en plaques 1 - Historique de la sclérose en plaques 2 - Épidémiologie de la sclérose en plaques 3 - Histoire naturelle de la sclérose en plaques

Partie II - Pathogénie de la sclérose en plaques 4 - Anatomie pathologique de la sclérose en plaques et des maladies apparentées 5 - Immunologie de la sclérose en plaques 6 - Mécanismes d'actions des biothérapies dans la SEP 7 - Remyélinisation du système nerveux central et sclérose en plaque

Voici le début du chapitre 4

Anatomie pathologique de la sclérose en plaques et des maladies apparentées

Auteurs de ce chapitre :

Merkler Doron, Consultant de Neuropathologie au service de Pathologie clinique aux Hôpitaux universitaires de Genève Seilhean Danielle, PU-PH et chef du département de neuropathologie au groupe hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière, Paris

Les maladies démyélinisantes du système nerveux central ont en commun une destruction sélective de la myéline et des oligodendrocytes dans un contexte d’infl ammation aiguë ou chronique. Parmi elles, la SEP, l’encéphalomyélite aiguë disséminée (ADEM), la sclérose concentrique de Baló ou la neuromyélite optique de Devic (NMO) se distinguent par leur physiopathologie, leur présentation clinique et leur évolution tout en partageant des points communs.

Sclérose en plaques

La sclérose en plaques doit son nom et sa description précise à Jean-Martin Charcot qui en livre en 1868 une synthèse clinico-pathologique complète, faisant suite aux observations qu’il en a livrées, ainsi que Vulpian, dans les années précédentes [1]. Des illustrations des lésions macroscopiques avaient été publiées, dès les années 1835, par Robert Carswell à Londres et Jean Cruveilhier à Paris, ce dernier décrivant déjà une « sclérose en tâche ou en îles » [2]. Les « plaques » caractéristiques de la maladie sont en effet visibles à l’examen macroscopique externe post-mortem du système nerveux central (SNC) parfois associées à une atrophie plus ou moins sévère [3] . Ces lésions à bords nets, bien limitées, sont observées partout dans le système nerveux central, sans respect pour les territoires vasculaires ni pour les structures anatomiques.

Une de leurs caractéristiques est la dissémination dans l’espace et dans le temps qui fait que des lésions multiples et d’âges divers sont observées chez un même patient [4] . Elles deviennent grises et fermes avec le temps, et cet aspect explique le terme de « sclérose » utilisé par les premiers auteurs. Elles siègent notamment autour des ventricules latéraux, où elles peuvent adopter une disposition radiaire le long des veines profondes, en « doigts de Dawson » [5,6] . Facilement reconnaissables dans la substance blanche sus et soustentorielle, elles peuvent aussi se développer à la jonction entre le cortex et la substance blanche. Leur fréquence dans la substance grise est sousestimée car elles y sont plus difficiles à identifi er à l’examen macroscopique.

Caractéristiques et classification des plaques de la substance blanche

L’association d’une démyélinisation, d’une infl ammation et d’une gliose définit les lésions caractéristiques de la sclérose en plaques dans la substance blanche ( fi gure 4.1 , voir aussi le cahier couleur).

Lésions élémentaires

La démyélinisation est reconnaissable à la présence d’axones dénudés, privés de leur gaine de myéline. L’interruption de la gaine est nette en bord de plaque. Elle est accompagnée de macrophages chargés de débris myéliniques lorsque le processus est récent. Ces derniers sont répartis sur toute la surface de la lésion aux phases précoces et se concentrent plus tard autour des veinules au sein et à proximité de la plaque.

Figure 4.1. Caractéristiques histopathologiques et immunohistochimiques de la sclérose en plaques (a-l) et de la sclérose concentrique de Balo (m, n). (a) La lésion de la substance blanche semble légèrement plus pâle, mais bien délimitée par rapport à la substance blanche environnante. Coloration par l’hématoxyline -éosine (HE). (b) La coloration Luxol Fast Blue/Periodic Acid Shift (LFB/PAS) révèle une perte de myéline (bleu) dans la lésion. (c) L’amincissement de la densité axonale dans la lésion de SEP peut être détecté par imprégnation argentique de Bielshowsky (Biel) qui révèle une pâleur. (d) Les infiltrats denses de macrophages (CD68) délimitent la lésion de la SEP. Barre d’échelle = 1 mm (a-d). (e) La coloration à l’huile rouge (ORO) montre de nombreux macrophages chargés de myéline (contenant des lipides) dans la lésion de démyélinisation active. Barre d’échelle = 25 μm. (f) La phagocytose de la myéline active peut également être démontrée par immunohistochimie de la protéine basique de la myéline (MBP) qui met en évidence des macrophages MBP positifs. (g et h) De nombreux lymphocytes T périvasculaires et parenchymateux (g , CD3), y compris de nombreux lymphocytes T cytotoxiques (h , CD8), sont présents dans les lésions actives de la SEP. (i) Les astrocytes réactifs sont visualisés par immunohistochimie de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), un fi lament intermédiaire exprimé dans le cytoplasme des astrocytes. Barre d’échelle = 50 μm. (j) Les oligodendrocytes exprimant le Nogo-A – les cellules productrices de myéline – sont fréquemment observés dans les lésions démyélinisantes actives, mais moins aux stades de lésions chroniques. Barre d’échelle = 30 μm (encart : barre d’échelle = 15 μm). (k) Les caractéristiques morphologiques des dommages axonaux précoces comprennent la présence de varicosités et de structures sphéroïdes révélées par l’imprégnation argentique de Bielshowsky. Barre d’échelle = 50 μm (sphéroïde axonal dans l’encart : barre d’échelle = 10 μm). (l) Les lésions axonales précoces associées à une altération du transport axonal des protéines et des organelles sont détectées par immunohistochimie de la protéine précurseure bêta-amyloïde (APP, flèche). Barre d’échelle = 50 μm. (m et n) Exemple d’une biopsie de la sclérose concentrique de Balo. Vue d’ensemble (m , barre d’échelle = 1 mm) et plus fort grossissement (n , barre d’échelle = 100 μm). Co-immunomarquage de la protéine basique de la myéline (MBP, brun) et Neurofilament (rouge) montre des couches concentriques de démyélinisation alternant avec de la myéline préservée. Source : Danielle Seilhean, D. Merkler, Département de Neuropathologie Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière et Centre Centre Médical Universitaire de Genève.

L’inflammation associe des infiltrats de cellules mononucléées qui sont en majorité des lymphocytes de type T et des macrophages [7] . Les lymphocytes T sont majoritairement de sous-type CD8+ , cytotoxique, quel que soit le stade de la lésion [8,9]. Une gliose astrocytaire est observée quel que soit le stade de la lésion. Dans les plaques les plus récentes, les astrocytes, hypertrophiques, sont surtout observés en périphérie. Dans les plus anciennes, les bords de plaque sont soulignés par une cicatrice gliotique faite d’un entrelacs de prolongements astrocytaires, fibrillaires, exprimant la GFAP [10].

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Classifications

La variabilité de l’aspect des plaques en fonction du stade évolutif a suscité plusieurs propositions de classifications.

Classification de Bö et Trapp

Établie à partir de cas autopsiques, elle repose sur la densité et la distribution des macrophages [7,11] et distingue trois types de plaques :

actives, aiguës, dites hypercellulaires dans lesquelles les macrophages sont répartis sur toute la surface de la lésion ;
chroniques actives, dont le centre, hypocellulaire, est déserté par les macrophages qui forment une couronne périphérique hypercellulaire, là où se situe désormais l’activité en bord de plaque ;
chroniques inactives, qui sont des lésions anciennes, hypocellulaires dépourvues de macrophages.

Classification de Lassmann et Brück [12,13]

Basée quant à elle sur des cas biopsiques, et axée sur les lésions les plus précoces, elle insiste sur l’analyse des débris protéiques contenus par les macrophages, et distingue aussi trois types de lésions :

actives précoces (early active), caractérisées par la présence de macrophages contenant non seulement des débris de protéines structurelles majeures de la myéline telles que la MBP (Myelin Basic Protein) mais aussi de protéines dites mineures, dont la dégradation est rapide en moins de 3 jours, telles que la MOG ( Myelin Oligodendrocytes Glycoprotein ), la CNPase (2’,3’-cyclic-nucleotide 3’-phosphodiesterase) ou la MAG (Myelin-Associated Glycoprotein) ;
actives tardives (late active) dans lesquelles les macrophages contiennent des débris de protéines majeures de la myéline dont le temps de dégradation est plus long. Ces débris, colorés par le bleu de Luxol, sont marqués par les anticorps anti-MBP et anti-PLP (Myelin Proteolipid Protein), mais ne sont pas marqués par un anticorps anti-MOG ;
inactives, caractérisées par la présence de macrophages qui sont colorés par la méthode de PAS (Periodic Acid Schiff) mais non par celle du bleu de Luxol. Les immunohistochimies des protéines de la myéline sont négatives. En outre, cette classification prend en compte une éventuelle remyélinisation associée, et distingue :
une remyélinisation précoce caractérisée par des bouquets d’axones entourés d’une fine gaine de myéline, à proximité de cellules inflammatoires ;
une remyélinisation tardive aboutissant à une « plaque fantôme » ou shadow plaque, dans laquelle les axones nombreux, entourés d’une myéline amincie, sont associés à une gliose astrocytaire et de rares macrophages, généralement périvasculaires et dépourvus de débris récents.

Une remyélinisation, surtout précoce, peut être observée dans une plaque active, sans toutefois modifier le stade évolutif de la lésion. En tout état de cause, les signes de remyélinisation sont plus fréquents dans les formes rémittentes que dans les formes progressives de la maladie.

Consensus de Vienne

Issu d’une réunion organisée à Vienne en 1997, le Consensus de Vienne a tenté une synthèse des classifi cations respectives de Bö et Trapp et de Lassmann et Brück, analysant l’infl ammation et la démyélinisation [14]. Les six combinaisons obtenues sont les suivantes :

inflammatoire et démyélinisante ;
inflammatoire, non démyélinisante ;
inflammatoire en périphérie (avec un centre hypocellulaire), et démyélinisante ;
inflammatoire en périphérie (avec un centre hypocellulaire), et non démyélinisante ;
non inflammatoire, démyélinisante, qui peut se rencontrer dans une lésion sensible au traitement anti-inflammatoire ;
non inflammatoire, non démyélinisante, qui correspond à de la substance blanche apparemment normale. Finalement, aucun des trois systèmes n’a été unanimement adopté et l’utilisation de l’un ou l’autre dépend, avant tout, du but poursuivi (recherche ou diagnostic), des techniques immunohistochimiques à disposition, et enfi n de la question scientifique posée. Dans le but de simplifier et d’harmoniser les usages, Kuhlmann et collaborateurs [15] ont récemment proposé une nouvelle synthèse reprenant les trois grands types de la classification de Bö et Trapp : lésions actives, inactives et mixtes, selon la distribution des macrophages. Les lésions actives et mixtes peuvent être subdivisées en lésions démyélinisantes ou post-démyélinisantes (dans lesquelles les macrophages persistants ne contiennent plus de débris myéliniques). Les lésions démyélinisantes peuvent à leur tour être subdivisées en précoces et tardives, selon la nature des débris protéiques contenus dans les macrophages, reprenant ici la classification de Lassmann et Brück.

Profils de démyélinisation

Parallèlement à la description des stades évolutifs de la maladie, une autre classifi cation des lésions tente de distinguer différents profils de démyélinisation soulevant des hypothèses immunopathologiques [16]. La classification de Lucchinetti et collaborateurs en quatre types est basée sur le principe que les lésions, prises dans leur ensemble, sont d’une grande hétérogénéité qui contraste avec leur homogénéité chez un même patient. Ce postulat reste débattu [17,18]. L’hétérogénéité des lésions semble mieux s’appliquer aux stades les plus précoces qu’aux stades tardifs. Quoi qu’il en soit, cette classification ouvre indubitablement des perspectives dans la compréhension des mécanismes aboutissant à la formation des lésions dans les maladies inflammatoires et démyélinisantes.

Type I : les lésions sont caractérisées par la prédominance des infiltrats de lymphocytes T et de macrophages, associés à une activation microgliale, sans dépôt d’immunoglobuline ni de complément. Ce profi l suggère que la démyélinisation est due essentiellement à l’effet cytotoxique des lymphocytes T.
Type II : les lésions y sont à première vue similaires au type I, mais il existe en plus des dépôts de complexe C9néo du complément , là où la myéline est en cours de destruction, c’est-à-dire sur les gaines de myéline interrompues, à la surface des oligodendrocytes et dans le cytoplasme des macrophages chargés de débris. Ce profil, qui implique une participation de l’immunité humorale , est en pratique plutôt observé dans les plaques actives précoces.
Type III : on y observe souvent une raréfaction des oligodendrocytes , l’activation des macrophages est moins marquée que dans les types I et II, la perte de la MAG (feuillet interne de la gaine) semble plus sévère que celle des autres protéines myéliniques. Enfi n, aucun dépôt d’immunoglobuline n’est noté dans ce type de lésion.
Type IV : la réaction inflammatoire y est similaire à celle du type I mais elle est cette fois associée à une démyélinisation extensive et une raréfaction des oligodendrocytes. Le mécanisme de cette atteinte particulièrement sévère est probablement conditionné par une susceptibilité génétique du tissu cible à une agression immunitaire.

Remyélinisation

La remyélinisation des plaques est variable, et peut être observée dans le même temps qu’une démyélinisation active. Lorsqu’elle survient, le diamètre de la nouvelle gaine de myéline n’atteint jamais celui de l’originale [19-22]. La remyélinisation, souvent, ne se réalise qu’en périphérie de la plaque [23]. Lorsqu’elle concerne toute la lésion, l’aspect est celui d’une plaque fantôme ou shadow plaque, zone de pâleur myélinique à bords nets. Le nombre d’oligodendrocytes et de cellules progénitrices y est augmenté [24,25]. Dans certains cas, la remyélinisation est tellement complète qu’il est difficile de distinguer la plaque fantôme de la substance blanche normale. Seule, la présence en périphérie d’une gliose discrète et de quelques macrophages chargés de débris myéliniques, peut trahir l’existence d’une telle lésion. Cependant avec le temps et la répétition des épisodes de démyélinisation, les cellules progénitrices se raréfient et une cicatrice gliale finit par empêcher toute remyélinisation [26-28].

Lésions axonales dans la SEP

Des lésions axonales (sphéroïdes , varicosités) sont mentionnées dès les premières descriptions histopathologiques de la maladie [29] . Observées au sein des plaques, elles ont cependant été longtemps minimisées jusque dans les années 1990, où le développement de l’immunohistochimie a permis de mettre en évidence les perturbations du transport axonal en utilisant des anticorps dirigés contre les neurofi laments [30,11] ou contre l’APP ( Amyloid Precursor Protein ), protéine membranaire qui participe au flux antérograde rapide [31-34] . Ces techniques ont mis en évidence qu’une interruption du fl ux axonal , loin d’être un phénomène accessoire, s’observait dès les stades précoces, dans les plaques actives, mais aussi à des stades plus tardifs, dans les plaques inactives et même en cours de remyélinisation [30,35] . La redistribution des canaux sodiques à la surface de l’axone dénudé entraîne une perturbation des échanges ioniques, aboutissant à des blocs de conduction et une dégénérescence de l’axone [36,37] . Il a, depuis, été souligné que la perte axonale pouvait devenir extensive aux stades progressifs de la maladie, voire aboutir à une atrophie cérébrale notable, et qu’elle devait être considérée comme le principal substrat des défi cits neurologiques permanents observés au cours de l’évolution [38,39,3].

Lésions de la substance blanche apparemment normale

L’atteinte axonale n’est pas limitée aux plaques et concerne également la substance blanche apparemment normale, pouvant aller jusqu’à un véritable dommage axonal diffus [39], dont le mécanisme, incomplètement élucidé, pourrait être multiple alliant des phénomènes de dégénérescence wallérienne et d’activation microgliale diffuse. Il a en effet été souligné que l’atrophie cérébrale globale ne s’expliquait pas par la seule addition des lésions focales des substances blanche et grise que la souffrance axonale était un phénomène plus diffus évoluant pour son propre compte [39].

Atteinte de la substance grise dans la SEP

Les lésions de la substance grise ont longtemps été sous-estimées dans la SEP car elles peuvent facilement échapper aux méthodes d’imagerie cérébrale conventionnelle, comme à une analyse neuropathologique uniquement basée sur l’examen macroscopique et les colorations standards. Leur détection a été rendue plus facile, en imagerie par résonnance magnétique (IRM) avec l’utilisation des techniques d’inversion-récupération FLAIR, et surtout DIR (Double Inversion Recovery), et en neuropathologie par l’immunohistochimie des protéines de la myéline MBP ou PLP [40-42] . Il s’avère ainsi que la démyélinisation corticale est déjà présente aux stades précoces de la maladie [43-46] . La perte myélinique s’accompagne d’une raréfaction neuronale , de transsections des neurites, d’atrophie dendritique et de raréfactions synaptiques qui peuvent s’étendre au-delà de la zone démyélinisée, dans le cortex d’apparence normale [47-51] . Toutes les régions corticales peuvent être concernées, et les plaques peuvent y adopter des tailles et des dispositions très différentes avec des conséquences fonctionnelles variées [52-55]. Afin d’en distinguer les principaux types, plusieurs classifications ont été proposées, sur la base de leur distribution, analysée en imagerie et en neuropathologie, in vivo et post-mortem [56,57,47]. La classification de Peterson et collaborateurs demeure la plus employée et définit quatre types de plaques corticales :

type 1 : les lésions y sont aussi dites « leucocorticales » car elles se développent dans les couches les plus profondes du cortex et sont contiguës à des lésions de la substance blanche sous-jacente ;
type 2 : les plaques, dites « intra-corticales », sont de petite taille, le plus souvent périvasculaires, limitées au cortex, épargnant à la fois les régions sous-piales et la substance blanche ;
type 3 : les plaques s’étendent de la surface sous-piale jusqu’aux couches moyennes (III et IV) du cortex ;
type 4 : les plaques s’étendent sur toute la hauteur du cortex.

Les lésions corticales de type 3 et 4 sont les plus fréquemment observées à l’examen post-mortem [53] et peuvent s’étendre sur plusieurs circonvolutions, réalisant dans certains cas une bande de démyélinisation sous-piale plus ou moins profonde [41].

En regard des plaques sous-piales, des infiltrats inflammatoires méningés denses, de lymphocytes de type T et B, peuvent imiter des follicules lymphoïdes [58,59]. D’abord décrit dans les formes secondairement progressives [60], ce type d’infiltrat nodulaire peut tout aussi bien être observé à des stades plus précoces [46].

Neuropathologie des formes cliniques de la sclérose en plaques : rémittente et progressive, primaire ou secondaire

Il n’existe pas de lésion spécifi que de chacune des formes cliniques de la maladie, néanmoins le nombre et la proportion des lésions de différents types évoluent en fonction de la durée de la maladie. Ainsi, les lésions d’une SEP rémittente typique sont des plaques disséminées d’âges différents qui associent chez un même patient des lésions aiguës à des lésions anciennes inactives en passant par des lésions chroniques actives, précoces ou tardives. Les lésions de démyélinisation active sont plus nombreuses dans les formes rémittentes que dans les formes secondairement progressives [61]. Ces dernières sont plus riches en infi ltrats inflammatoires périvasculaires et intraparenchymateux que les formes progressives d’emblée. Les plaques pauvres en oligodendrocytes, avec peu de remyélinisation sont quant à elles plus souvent observées dans les formes primaires progressives [61] . Enfin, la démyélinisation corticale diffuse et les plaques « fumantes » ( smoldering plaques ) sont plus souvent rencontrées dans les formes progressives que rémittentes [62].

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Références

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