Connect

Créatinine et cystatine C

France | 16 juin 2022

Par Anne Claire Nonnotte

Nous vous invitons à découvrir un article du traité EMC Biologie médicale.

Ce traité est consultable depuis la nouvelle plateforme CK Now S’ouvre dans une nouvelle fenêtrepour les abonnés.

CK Now : la plateforme accessible 24h/24. Souscrivez en ligneS’ouvre dans une nouvelle fenêtre. EMC, synthèses cliniques, arbres décisionnels, médicaments, recommandations.

Créatinine et cystatine C

A. Boutten : Praticien hospitalier Laboratoire de biochimie clinique, Hôpitaux universitaires Paris Nord Val de Seine, AP-HP, site Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France

Résumé

La créatinine est le produit de dégradation de la créatine stocké dans le muscle et majoritairement éliminé au niveau du rein par filtration glomérulaire. Le dosage de la créatinine sur le sérum, plasma ou sang total permet d’évaluer la fonction de filtration du rein pour le diagnostic, suivi et traitement de l’insuffisance rénale, l’adaptation de la posologie des médicaments. La détermination de la clairance rénale mesurée, nécessitant un dosage sanguin et des urines des 24 heures, tend à être abandonnée au profit de l’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) à partir du seul résultat de la créatininémie et de formules adaptées. L’interprétation du DFG nécessite de connaître les limites de l’utilisation de la créatinine, en particulier les variations liées aux méthodes de dosage et/ou à son métabolisme. La standardisation des méthodes de dosage a permis une estimation plus précise du DFG (méthode de référence IDMS, matériel de référence SRM 967). La Haute Autorité de santé (HAS) recommande depuis 2012 en première intention la formule chronic kidney disease epidemiology (CKD-EPI) et la mesure de la créatinine par méthode enzymatique qui permet d’atteindre des performances de précision, d’exactitude et de spécificité suffisantes à une estimation du DFG à plus ou moins 30 % de la valeur mesurée. En deuxième intention, dans des cas particuliers où la créatinine ne peut être utilisée (interférence analytique constatée ou suspectée avec la technique de dosage de la créatinine, patients présentant une réduction de la masse musculaire [enfant, patient cirrhotique, sujet âgé ou dénutri], patients ayant une sécrétion tubulaire de créatinine altérée) ou pour une estimation plus précise du DFG (diminution modérée, adaptation de posologie), les formules CKD-EPI basées sur la cystatine C ou sur l’association cystatine C et créatinine (sérum ou plasma) ont été recommandées par la HAS en 2012. La cystatine C est un inhibiteur des cystéines protéinases. À la différence de la créatinine, sa production est stable et indépendante de la masse musculaire (pas d’influence de l’âge, ni du sexe). Son catabolisme tubulaire complet en fait un bon marqueur de filtration glomérulaire rénale. Du fait de son renouvellement rapide, elle est également un marqueur d’atteinte rénale aiguë et de reprise de fonction plus précoce que la créatinine. Elle aurait un intérêt au cours de l’éclampsie et serait également un bon marqueur pour l’estimation de la fonction rénale résiduelle des patients dialysés. Sa présence dans les urines est un marqueur d’atteinte tubulaire rénale. Son dosage est effectué par immunonéphélémétrie ou-turbidimétrie. Il est standardisé depuis 2010 (matériel de référence ERM®-DA471/IFCC), mais sa disponibilité reste restreinte et son coût élevé par rapport à la créatinine.

Mots-clés : Créatinine ; Cystatine C; Clairance ; Débit de filtration glomérulaire estimé ; Insuffisance rénale ; Formule de Cockcroft et Gault; Formules MDRD ; Formule CKD-EPI ; Formule de Schwartz ; Maladie rénale chronique ; Insuffisance rénale aiguë ; Tubulopathie ; Éclampsie ; Fonction rénale résiduelle ; Immunodosage ; Méthode de Jaffé ; Méthode enzymatique

Créatinine

Intérêt physiopathologique

Structure

La créatinine a une masse moléculaire faible (MM 0,113 kDa). Elle est le produit final du métabolisme musculaire de la créatine et de la créatine-phosphate. La créatine est synthétisée dans le foie puis transformée dans le muscle en créatine-phosphate, forme de stockage de l’énergie (Fig. 1). La créatinine résulte de la déshydratation non enzymatique de la créatine, processus irréversible et à taux constant [1].

Métabolisme

La créatinine n’a pas de rôle physiologique, elle diffuse dans tous les compartiments, et n’est pas liée aux protéines plasmatiques. Sa production dépend de sa masse musculaire, elle-même dépendante de l’âge, du sexe, de la race, et de l’activité physique. Elle est à peu près constante chez un individu donné. Son élimination est majoritairement rénale. Elle est complètement filtrée par le glomérule et non réabsorbée au niveau tubulaire. La sécrétion tubulaire est estimée à 10 % chez le sujet sain [1]. Elle est donc physiologiquement présente dans l’urine (Tableau 1).

Étape préanalytique

Milieu biologique et modalités de recueil

La créatinine sanguine (PCr) peut être dosée indifféremment dans le plasma (éthylène-diamine-tétra-acétique [EDTA], héparine) ou le sérum, prélevé sur sang capillaire ou veineux [2]. Le dosage sur sang total est possible grâce à des analyseurs spécifiques. Le jeûne doit être modéré car il peut entraîner une augmentation de la concentration d’acétoacétate qui interfère avec certaines méthodes. La créatinine urinaire est dosée soit dans les urines des 24 heures pour apprécier l’élimination quotidienne et permettre le calcul de la clairance soit dans les urines provenant d’une miction.

Conditions de transport et de conservation

Le sang et les urines sont acheminés à température comprise entre 20 et 25 ◦C. Après centrifugation et décantation du plasma ou du sérum, la créatinine est stable 7 jours à +4 ◦C et plusieurs mois, voire plusieurs années à −20 ◦C [2]. Les urines peuvent être conservées 3 jours à 20–25 ◦C, 7 jours à +4 ◦C, et de manière stable à −20 ◦C.

Techniques de dosage et performances

Méthode et matériaux de référence

La méthode de référence est la chromatographie couplée à une spectrométrie de masse avec dilution isotopique (IDMS) [3]. Elle n’a pas d’interférence connue et sert à étalonner les sérums primaires utilisés par les industriels pour déterminer la valeur cible des sérums étalons et des contrôles commercialisés. Des matériaux de référence certifiés sont disponibles en Europe, auprès des commissions Bureau communautaire de référence/Institute for Reference Materials and Measurements (IRMM) (BCR 573, BCR 574, BCR 575) et aux États-Unis, auprès du National Institute of Standards and Technology (NIST) : matériaux de référence primaires (standard reference material SRM 914), et secondaires destinés à calibrer les méthodes de routine (SRM 967, SRM 909, SRM 909b). L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS renommée Haute Autorité de santé [https://www.hassante.fr/] a imposé en 2008 une standardisation des méthodes imposant la méthode de référence ID-MS et le matériel de référence SRM 967.

Méthodes enzymatiques

Ce sont les méthodes actuellement les plus utilisées par les laboratoires pour le dosage de PCr, depuis la recommandation de la Haute Autorité de santé (HAS) en 2011 [4, 5]. Les principales méthodes enzymatiques utilisées font appel soit à :

la créatininase (créatinine amidohydrolase EC 3.5.2.10) qui libère la créatine mesurée : ◦ soit par transformation en créatine phosphate (Fig. 2), ◦ soit par transformation en sarcosine (Fig. 3). Le peroxyde d’hydrogène produit est mesuré par une réaction appropriée ;
la créatinine désaminase (créatinine iminohydrolase EC 3.5.4.21) (Fig. 4).

Pour les réactions (Fig. 2, 4) avec transformation de nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) plus ion d’hydrogène (H+) en NAD+, la variation d’absorbance à 340 nm est directement proportionnelle à la concentration en créatinine.

Dispositifs utilisés dans les unités de soin

De nombreux analyseurs spécifiques à biosenseur sont disponibles sur le marché. Ils utilisent les méthodes enzymatiques pour un dosage sur sang total ou plasma. Ils rendent en quelques minutes des résultats ajustés, identiques aux concentrations de PCr obtenues par méthode ID-MS [6]. La détection est photométrique, ampérométrique (mesure du O2 consommé), ou potentiométrique (mesure du NH3 produit). Ces examens de biologie médicale délocalisée (EBMD ou point of care testing POCT) permettent de prendre des décisions cliniques plus rapidement et de réduire le temps d’attente des patients, en particulier aux urgences.

Méthodes colorimétriques

Peu à peu remplacées dans les laboratoires, elles sont fondées sur la réaction de Jaffé décrite en 1886 : l’intensité de la coloration rouge orangé du complexe formé entre créatinine et acide picrique en milieu alcalin est mesurée à 505 nm. La réaction n’est pas spécifique. Elle présente de nombreuses interférences négatives et positives par des chromogènes non spécifiques dits « pseudocréatinine ». Des conditions opératoires ont été décrites [7, 8] (Tableau 2). La déprotéinisation préalable, par précipitation ou dialyse, qui permettait à l’origine de maîtriser le biais de ces interférences, a été remplacée dans les techniques récentes automatisées par deux approches :

la mesure en cinétique qui utilise les différentes réactivités des composés pour s’en affranchir. Elle est particulièrement efficace pour la bilirubine ;
le concept de « compensation ». Le résultat de PCr est corrigé par soustraction des composés « pseudocréatinine » (estimés entre 18 à 26 mol/l selon les fournisseurs) en considérant qu’ils sont en concentration constante dans les échantillons, ce qui est abusif. Cette méthode de Jaffé dite « compensée » donne des résultats mieux corrélés à la méthode IDMS que la méthode de Jaffé classique dans tout le domaine de mesure

Performances des techniques

Trois types d’erreur conduisent à une dispersion des résultats :

l’incertitude (erreur aléatoire) ;
l’inexactitude ou biais (erreur systématique) ;
les interférences (non-spécificité).

Les méthodes enzymatiques diffèrent des méthodes de Jaffé sur ces trois points.

Interférences

Les techniques enzymatiques, bien que plus onéreuses, sont préférées aux techniques de Jaffé. En effet, la méthode de Jaffé présente de nombreuses interférences [2]. La bilirubine donne une interférence négative, minimisée par les méthodes en cinétique avec blanc échantillon. De nombreux chromogènes non spécifiques dits « pseudocréatinine » donnent une interférence positive (protéines, glucose, acétoacétate, acétone, pyruvate, ascorbate, acide urique, céphalosporine, créatine). Chez les patients présentant des taux pathologiques de protéines ou bas de créatinine (enfants, patients âgés ou patients atteints de cancer), des concentrations de créatinine très faibles, voire négatives, sont observées avec la méthode de Jaffé « compensée ».

Les interférences avec les méthodes enzymatiques sont essentiellement dues aux médicaments à haute concentration :

négatives avec le dobésilate de calcium, la dopamine, la dobutamine, la dipyrone et la N-acétylcystéine ;
positives avec la 5-fluorocytosine, la lidocaïne, l’hydroxocobalamine, la N-éthylglycine et la D,L-proline.

La bilirubine donne aussi parfois une interférence négative pour les réactions se terminant par le peroxyde d’hydrogène. Les céphalosporines n’ont pas d’influence sur la réaction. Les modifications de l’aspect de l’échantillon (ictère, hémolyse et lactescence), la présence d’une gammapathie, en particulier de type IgM (macroglobulinémie de Waldenström), les échantillons présentant un taux élevé d’hémoglobine F peuvent conduire à des résultats erronés par les deux types de méthodes.

Programme d’amélioration des performances

Du fait de l’impact très important des erreurs de mesure de la créatinine (inexactitude et imprécision) sur l’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG), l’International Federation of Clinical Chemistry (https://www.ifcc.org/), le National Kidney Disease Education Program (https://www.niddk.nih.gov/), le National Institute of Health (NIH) et l’European Communities Confederation of Clinical Chemistry (EC4) ont lancé un programme de standardisation des méthodes de mesure de la créatinine visant à la transférabilité entre toutes les méthodes (résultats équivalents) et à permettre une estimation plus précise du DFG [9]. Ceci est d’autant plus important dans la zone de concentration PCr faible permettant de définir l’insuffisance rénale (IR) débutante.

Les performances analytiques requises sont les suivantes:

biais par rapport à la méthode IDMS inférieur à 5 % et imprécision totale inférieure à 7,6 % à la concentration PCr 88,4 μmol/l. La cible 88,4 μmol/l a été retenue car correspondant à un DFG de 60 ml/min/1,73m²chez la femme de 60 ans et située dans la zone de mesure basse où l’impact du biais et de l’imprécision est plus important que dans les valeurs plus élevées;
standardisation commune imposant la méthode de référence ID-MS et le matériel de référence SRM 967 (sérum humain de concentration proche de la physiologie);
étalonnage en plusieurs points dont au moins un entre 50 et 100 μmol/l visant à réduire le biais dans la zone critique pour le diagnostic de la maladie rénale débutante qui est très proche des valeurs usuelles.

L’application par les industriels de ces recommandations de l’AFSSAPS imposant un coefficient de variation (CV) inter- et intraessai inférieur à 6,2 % sur tout le domaine de mesure a contribué à l’amélioration des performances et à la diminution de la dispersion intertechniques (International Organisation for Standardisation ISO 17511, directive réglementaire européenne 98/79/EC). Mais elle ne résout pas le problème de spécificité. Les interférences de la méthode de Jaffé engendrent une imprécision d’autant plus importante que la concentration en PCr est basse donc en particulier chez les personnes âgées et les enfants.

En 2011, la variabilité des dosages enzymatiques dans les valeurs basses restait importante . En 2013, les objectifs du NKDEP en termes d’exactitude et de précision (erreur totale désirable <7,6 %), étaient atteints à la concentration critique basse de 74,4 plus ou moins 1,4 μmol/l par les méthodes enzymatiques mais pas par les méthodes de Jaffé, malgré des améliorations de la précision et dans la traçabilité à l’IDMS . Depuis 2013, pratiquement tous les fabricants de réactifs ont standardisé leurs trousses.

Ces arguments font écrire à la HAS en 2012: « La créatininémie [exprimée en μmol/l] doit être dosée par une méthode enzymatique traçable IDMS. La fiabilité des méthodes enzymatiques traçables à la IDMS est meilleure quel que soit le niveau de la créatininémie. Ces méthodes sont à utiliser dans toutes les situations cliniques. » . Cette recommandation est publiée au journal officiel du 14 août 2014 « il est recommandé, pour le dosage de la créatinine, d’utiliser une méthode enzymatique standardisée ».

Dispersion intertechniques et biais

Selon les données de fournisseurs de programmes d’évaluation externe de la qualité (EEQ), environ 15 % des laboratoires dosent encore la créatinine (sanguine et urinaire) par méthode de Jaffé et moins de 3 % avec une méthode de Jaffé non standardisée.

Après une aggravation de la dispersion intertechnique du fait de la coexistence des méthodes de Jaffé classiques, « compensées » et enzymatiques, les EEQ montrent en 2019 toutes méthodes confondues une dispersion et un biais faible dans les valeurs de PCr élevées (CV 3,4 %, biais 2,9 %) mais aussi dans les valeurs de usuelles (CV 4 %, biais −7,5 %). Les méthodes enzymatiques montrent de meilleurs résultats sur tout le domaine de mesure (CV 3 %, biais ± 2 %) que les méthodes de Jaffé (CV 5 %, biais variables ± 6 %). Les valeurs de PCr sont plus faibles pour les méthodes enzymatiques avec détection réflectométrique (biais −10 %). Les performances dans les urines sont similaires.

Nomenclature des actes de biologie médicale

Le dosage de la créatinine est inscrit dans la nomenclature des actes de biologie médicale (NABM, https://assurance-maladie.ameli.fr/etudes-et-donnees/actes-biologie-medicale-biolam-2021#) sous les codes suivants:

0592 (sang) (0593 associé à l’urée, l’ensemble coté B7) coté B6 avec recommandation de dosage par une méthode enzymatique standardisée;
0627 (urines) coté B6 sans recommandation de méthode de dosage;
0407 clairance de la créatinine mesurée avec dosages sanguin et urinaire de la créatinine, coté B 30.

La NABM ne précise pas les indications mais recommande en accord avec la HAS « le compte rendu des actes 0592 et 0593 devra systématiquement comporter l’estimation à partir de la créatininémie du score le plus approprié:

pour le diagnostic et le suivi de l’insuffisance rénale chronique, l’estimation du DFG par l’équation la plus performante (CKD-EPI) dans le rapport HAS de décembre 2011 et exprimée en ml/min/1,73 m²;
dans le cadre d’une adaptation posologique de médicament(s) indiquée explicitement par le médecin, par l’estimation de la clairance de la créatinine obtenue par l’équation de Cockcroft et Gault et exprimée en ml/min ».

La NABM précise que « le dosage de créatinine urinaire peut être effectué et coté à l’initiative du biologiste, sur les urines de 24 heures, lors de tout dosage spécifique inscrit à la nomenclature [à l’exclusion de la protéinurie et de la glycosurie, des cristallurie, citraturie et magnésurie]. » À l’inverse du dosage de PCr, il n’y a pas de recommandation sur la méthode à utiliser.

Principaux facteurs de variations physiologiques

La concentration de PCr dépend de son taux d’élimination, donc de la filtration glomérulaire rénale mais également de sa production. Les facteurs de variation inter- et intra-individuels sont la masse musculaire, principalement, (elle-même, fonction du poids, de l’âge et du sexe), l’apport alimentaire protidique (apport de créatine avec les viandes et de créatinine qui apparaît au cours de leur cuisson) et l’exercice musculaire.

La concentration de créatinine urinaire dépend de la filtration glomérulaire rénale mais également de la sécrétion tubulaire. L’excrétion de créatinine stable chez le sujet sain est aussi liée à la masse musculaire. Elle est plus forte chez l’homme que la femme.

Valeurs usuelles en fonction de l’âge et du sexe

Les valeurs usuelles doivent être mentionnées sur le compte-rendu au même titre que la méthode de dosage employée (norme NF EN ISO 15189). Elles varient en fonction de la méthode, en particulier de sa standardisation et du fournisseur.

Les résultats de PCr sont exprimés en μmol/l (ou mg/l); ceux de créatinine urinaire en mmol/l (ou g/l), (facteurs de conversion).

À titre indicatif, les valeurs usuelles de PCr en fonction de l’âge et du sexe pour une méthode enzymatique sont compilées dans le Tableau 3 .

Les valeurs usuelles de créatinine urinaire établies en fonction de l’âge et du sexe sont moins dépendantes de la méthode de dosage (Tableau 4).

Tab 4 Valeurs Usuelles de la creatinine urinaire

Cystatine

Intérêt physiopathologique

La cystatine C a été isolée en 1961 à partir du liquide cérébrospinal (LCS) et des urines de patients atteints de tubulopathie. Les cystatines sont des protéines inhibitrices des cystéines protéases. La cystatine C est un puissant inhibiteur des cathepsines B, H et L. Elle joue un rôle dans la protection des cellules contre la protéolyse enzymatique et le maintien de l’homéostasie protéique en particulier au niveau du cerveau en régulant la maturation et la dégradation intracellulaire des peptides. Elle pourrait aussi jouer un rôle dans la pénétration des macrophages, les phénomènes métastatiques, le remodelage tissulaire.

Structure

La cystatine C (MM 13,3 kDa) est constituée d’une seule chaîne polypeptidique de 122 acides aminés; son phosphorylase kinase (pK) de 9,3 lui confère une charge fortement positive au pH physiologique. Elle a été nommée postgamma globuline, puis classée dans la superfamille des cystatines 2 avec les cystatines S, SN et SA . Les cystatines C, S, SN et SA présentent une homologie de séquence de l’ordre de 90 % et une réaction immunologique croisée. Elles sont particulièrement résistantes aux pH et aux températures extrêmes. Les autres cystatines connues appartiennent aux familles 1 (cystatines A et B) et 3 (cystatines L et H).

Métabolisme

Codée par un gène « de ménage » situé sur le bras court du chromosome 20, la cystatine C est produite de façon « constante » par toutes les cellules nucléées. Elle est présente dans tous les liquides organiques, à concentration plus forte dans le liquide séminal (environ 50 mg/l), ou le LCS (5 mg/l), que dans le plasma (entre 0,5 et 1 mg/l). La cystatine C est librement filtrée par la membrane glomérulaire rénale puis très largement catabolisée par les cellules tubulaires proximales. Il n’existe pas de sécrétion ni de réabsorption tubulaire. Elle est éliminée en très faible concentration dans l’urine physiologique (Tableau 1). L’élimination extrarénale de la cystatine C a été estimée à environ 15 % chez le rat. Des variants polymorphiques du gène CST3 de la cystatine C affecteraient son niveau de production.

Ainsi, la cystatine C sanguine est un marqueur fonctionnel glomérulaire et la cystatine C urinaire est un marqueur de lésion tubulaire .

Étape préanalytique

Milieu biologique et modalités de recueil

La cystatine C peut être dosée dans le sérum ou le plasma (cystatine sanguine plasmatique ou sérique [Pcys]) (EDTA ou héparine) grâce à des réactifs commercialisés et validés . Il n’y a pas de différence en fonction de l’anticoagulant, en revanche les différences entre sérum et plasma sont controversées.

Le dosage de la cystatine C dans les autres liquides biologiques (LCS, liquide séminal, urines) est possible sur les automates conventionnels avec les trousses commercialisées mais aucune de ces matrices n’est validée par les fournisseurs. Pour les urines, une prédilution moindre de l’échantillon avant réalisation du dosage est nécessaire pour adapter le domaine de mesure aux concentrations attendues dans l’urine .

Conditions de transport et de conservation

Le plasma ou le sérum peuvent être conservés 48 heures à 20–25 °C, à +4 °C pendant 5–7 jours au moins . Une congélation à −20 °C est recommandée au-delà de ce délai . La cystatine C est stable dans l’urine pendant 7 jours à 20–25 °C si le pH des urines est compris entre 5 et 7 .

Techniques de dosage et performances

Méthode et matériel de référence

L’expérience de la créatinine a permis de développer plus rapidement la standardisation de la cystatine C pour assurer la transférabilité des résultats.

La méthode de référence n’est pas encore définie, mais la méthode IDMS pourrait être retenue.

Le premier matériel international de référence ERM®-DA471/IFCC est disponible depuis 2010. Cependant, son application par les fabricants de réactifs est encore incomplète.

Dosage immunologique

Depuis les années 1960, le dosage immunologique de la cystatine C a fait l’objet d’améliorations considérables, en particulier de la durée de l’analyse et de la reproductibilité. Actuellement, des réactifs prêts à l’emploi sont commercialisés pour les analyseurs automatisés. Ce sont des immunodosages en phase homogène avec détection turbidimétrique (premier essai automatisé en 1995 avec réactif Dako particle enhanced turbidimetric immunoassay ou PETIA) , ou néphélémétrique (PENIA nephelemetric immunoassay réactif Dade Behring en 1997) . La sensibilité de ces tests résulte de la fixation d’anticorps polyclonaux sur des particules. Il existe aussi des radio- et des enzymo-immunodosages.

Performances des techniques

Interférences

Les techniques PENIA et PETIA ne sont pas influencées par les substances susceptibles d’interférer avec le dosage de la créatinine par la réaction de Jaffé. Les limites d’interférence par l’hémoglobine, la bilirubine, les triglycérides, le trouble, les facteurs rhumatoïdes ou des immunoglobulines monoclonales sont décrites pour chaque réactif.

Programme d’amélioration des performances

En 2014, l’enquête du Collège des pathologistes américains (CAP) sur l’ensemble des laboratoires participant au contrôle de la cystatine C a montré des biais importants entre les méthodes les plus fréquemment utilisées. L’amélioration de la standardisation du dosage par les fabricants de réactifs est nécessaire . Une étude française publiée en 2017 montre que l’incertitude combinée (biais par rapport à la méthode IDMS et imprécision) n’est encore pas acceptable à des concentrations entre 0,9 et 1,9 mg/l pour la plupart des méthodes automatisées commercialisées . Toutefois, l’application de la standardisation réduit effectivement les biais interméthodes et améliore les performances de l’estimation du DFG basée sur la cystatine C .Les méthodes de dosage dont la calibration est traçable au matériel de référence (ERM-DA471/IFCC) sont donc recommandées.

Dispersion intertechniques et biais

En 2019, selon les données des fournisseurs d’EEQ, la moitié des laboratoires utilisent la méthode PENIA. La dispersion toutes méthodes confondues reste faible (CV 11 %) avec des résultats meilleurs (CV 5 %, biais 1,3 %) pour les méthodes PENIA que les PETIA (CV 7 %, biais 2,5 %). La standardisation mais aussi la source limitée d’anticorps y contribuent probablement.

Nomenclature des actes de biologie médicale

Le dosage de la cystatine C (sang) est inscrit au référentiel des actes innovants hors nomenclature (RIHN), mis en place par la direction générale de l’offre de soins (DGOS) sous le code L017 coté BHN 100 (https://solidarites-sante.gouv.fr/ministere/declarations-publiques-d-interets/direction-generale-de-l-offre-de-soins-dgos).

Principaux facteurs de variations physiologiques

Les concentrations de Pcys ne sont pas influencées par le sexe, la masse musculaire, la nutrition, le statut hormonal chez la femme (puberté, grossesse, ménopause), la consommation d’alcool modérée (Tableau 1).

Valeurs usuelles en fonction de l’âge et du sexe

Les résultats de cystatine sanguine Pcys et urinaire sont exprimés en milligramme par litre. Il n’y a pas d’augmentation avec l’âge comme observé avec la créatinine. À la naissance, les concentrations de Pcys sont plus élevées puis atteignent un plateau vers l’âge de 18 mois à 2 ans et restent constantes, correspondant à la filtration glomérulaire de l’adulte . Chez le sujet âgé, une légère augmentation est attribuée à la réduction du nombre de néphrons liée au vieillissement.

À titre indicatif, les valeurs usuelles plasmatiques données avec la méthode PENIA sont de 0,59–1,04 mg/l (valeurs établies sur une population de 413 hommes et femmes âgés de 1 à 78 ans).Les valeurs usuelles urinaires décrites avant la standardisation, indépendantes de l’âge (du moins au-delà de 5 ans) et sans rythme circadien sont inférieures à 0,050 mg/l et 0,03–0,18 mg/l .

Intérêt en pathologie des dosages de créatinine et cystatine C

Insuffisance rénale chronique

La masse fonctionnelle rénale est le principal facteur limitant l’élimination des déchets de l’organisme par le rein. On peut l’apprécier par la valeur du DFG qui représente le volume de plasma passant à travers la membrane glomérulaire par unité de temps.

La créatinine et la cystatine lorsque leur concentration plasmatique est à l’équilibre sont les deux marqueurs endogènes de caractéristiques proches de la substance idéale pour estimerle DFG (DFGe) (Tableau 1). La créatinine est le marqueur de première intention, la cystatine C le marqueur de deuxième intention. Les indications de ces dosages sont données dans le Tableau 5.

Définition, estimation du débit de filtration glomérulaire

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est définie comme une diminution progressive irréversible des grandes fonctions du rein en rapport avec une réduction permanente et définitive du nombre de néphrons fonctionnels objectivée par une diminution du DFG persistant plus de 3 mois (DFG inférieur à 60 ml/min/1,73 m2). C’est un problème majeur de santé publique en France et dans le monde qui progresse avec l’épidémie du diabète, de l’obésité et avec le vieillissement de la population. Les signes cliniques et les complications (anémie, hypertension artérielle, acidose métabolique, etc.) sont absents au début de la maladie et n’apparaissent que tardivement, lorsque 50 % des néphrons sont atteints (DFG de 60 ml/min/1,73 m2). La progression vers l’IR terminale nécessitant dialyse ou transplantation est de rapidité variable selon la maladie déclenchante. Une prise en charge thérapeutique adaptée et précoce permet de ralentir l’évolution. Le dépistage précoce et le suivi sont actuellement biologiques et centrés sur le dosage dans le sang de marqueurs de filtration glomérulaire rénale et sur l’estimation du DFG grâce à des formules.

En 2012, la classification HAS de la maladie rénale chronique (MRC), alignée sur les recommandations américaines (K/DOQI 2002 et KDIGO [Kidney Disease Improving Global Outcomes] 2005–2012), décrit cinq stades d’évolution basés sur la filtration glomérulaire, sans préciser la méthode utilisée pour déterminer le DFG (Tableau 6) [5]. Les stades 1 et 2 sont définis comme MRC, puisque la fonction de filtration est conservée (DFG > 60 ml/min/1,73 m2), mais des marqueurs persistants plus de 3 mois signent une atteinte rénale (albuminurie, etc.). Les stades 3A, 3B, 4 et 5 sont définis comme IRC modérée, sévère, terminale. Le DFG, chez le sujet normal de 90 ml/min/1,73 m2, diminue progressivement à partir de 30 ans au rythme de 0,75 à 1 % par an. Cependant, en dehors de l’IR, il doit rester supérieur à 60 ml/min/1,73 m2, valeur attendue chez un sujet normal d’environ 80 ans. Cette classification n’est applicable chez l’enfant qu’à partir de l’âge de 2 ans où le DFG atteint le niveau de l’adulte.

Relation entre la créatinine, cystatine C plasmatique et le débit de filtration glomérulaire mesuré

En pratique, le DFG est estimé par la mesure dans le sang de marqueurs endogènes dont la concentration plasmatique dépend « exclusivement » du DFG. Les caractéristiques du marqueur idéal sont : production constante, petite MM, non lié aux protéines plasmatiques, éliminé exclusivement par le rein, librement filtré par le glomérule, non métabolisé, non secrété, non réabsorbé par les tubules (Tableau 1). Bien que marqueur imparfait du DFG, en particulier à cause des variations liées aux méthodes de dosage et/ou à son métabolisme, la créatinine est le marqueur pour le diagnostic, l’appréciation du stade évolutif, le suivi et le traitement de l’IR, l’adaptation de la posologie des médicaments à élimination rénale. L’utilisation de la cystatine C comme marqueur du DFG a été suggérée en 1985, sa concentration plasmatique est presque exclusivement déterminée par la filtration glomérulaire [15]. Des marqueurs exogènes (inuline, iohexol, 51Cr-EDTA) sont utilisés dans des centres spécialisés pour faire la mesure du DFG dans des cas particuliers où une détermination précise est nécessaire (donneur de rein potentiel). Les concentrations de PCr et Pcys sont des reflets imparfaits de la fonction rénale, peu sensibles de l’IR au stade précoce mais plus sensibles que le DFG aux stades avancés de l’IRC. La relation entre la concentration de PCr ou de Pcys et le DFG mesuré est non linéaire (Fig. 5) [27–29]. Une faible augmentation initiale de PCr ou Pcys correspond à une diminution significative du DFG. Ceci explique la double nécessité : des résultats d’une grande précision et exactitude dans les valeurs basses, et d’une estimation du DFG basée sur ces marqueurs. La concentration de PCr ne s’élève qu’à partir d’une diminution importante de la fonction rénale correspondant à 50 % du DFG. Dans les valeurs faibles, de petites variations de concentration sanguine correspondent à de grandes variations du DFG. À l’inverse dans l’IR terminale, de grandes variations de la concentration sanguine sont observées sans altération du DFG. Une même PCr de 80 mol/l correspond à des valeurs de DFG mesurées allant de 50–120 ml/min/1,73 m2 chez les sujets de moins de 65 ans et de 45–90 ml/min/1,73 m2 chez les plus de 65 ans (Fig. 5). La relation entre la concentration de Pcys et DFG mesuré est meilleure que celle de la PCr aux stades précoces [28–30]. L’écart de DFG pour une concentration de Pcys de 1,5 mg/l est moindre allant de 30–90 ml/min/1,73 m2 (Fig. 5). La plupart des études rapportent une meilleure pertinence de la cystatine C que de la créatinine comme marqueur de DFG pour la détection d’une IRC aux stades précoces (DFG > 60 ml/min/1,73 m2) et chez les patients âgés [29, 31]. La relation hyperbolique qui existe entre le DFG et les concentrations de PCr et Pcys a permis d’établir des formules mathématiques pour estimer le DFG à partir des concentrations plasmatiques en intégrant leurs déterminants extra-rénaux (âge, sexe).

Clairance mesurée de la créatinine

La clairance mesurée de la créatinine UV/P (ml/min) est le volume virtuel de plasma complètement débarrassé de cette substance par unité de temps (U : concentration éliminée dans l’urine en mmol/l, V : débit urinaire en ml/min, P : concentration plasmatique en mmol/l). Chez le sujet normal, la clairance est proche du DFG avec une surestimation de 10–20 % correspondant à la sécrétion tubulaire de créatinine. Elle est peu fiable du fait de la difficulté de recueil des urines et peu sensible à l’IR débutante du fait de la sécrétion tubulaire accrue de créatinine. Chez l’IRC, l’augmentation importante de la sécrétion tubulaire et de l’élimination extrarénale (digestion par les enzymes du microbiote intestinal) entraîne une surestimation jusqu’à deux fois la valeur du DFG. La clairance mesurée de la créatinine est abandonnée au profit de l’estimation du DFG. Elle garde des indications quand le DFGe est en défaut par erreur d’appréciation de la masse musculaire (Tableau 7). Deux recueils d’urine consécutifs de deux fois 2 heures sont préférables à un recueil des 24 h [32]. La cystatine C étant dégradée dans les tubules rénaux, sa clairance est inutilisable.

Formules de Cockcroft et Gault (CG) : adulte

Des algorithmes d’estimation de la fonction rénale à partir de la PCr en prenant en compte l’âge, le sexe et le poids du patient (déterminants de la masse musculaire) se sont développés. Historiquement, la formule Cockcroft et Gault(CG) établie dans une population exclusivement masculine, d’effectif faible à partir de créatinines dosées par la méthode de Jaffé « non compensée », non standardisée, avec déprotéinisation par dialyse [33] donne une estimation de la clairance de la créatinine, mais nécessite l’ajustement à la surface corporelle. En décembre 2002, l’ANAES (renommée HAS) a imposé que ce calcul soit associé à tout dosage de créatinine plasmatique sur les comptes rendus de laboratoire (Accord pour le bon usage des soins [AcBUS] au journal officiel du 27 février 2003). En 2012, les recommandations de la HAS remplacent la formule de CG sur les comptes rendus de laboratoire par la formule CKD-EPI. Cependant, la HAS écrit : « l’adaptation de la posologie des médicaments est encore basée sur la clairance estimée par la formule de CG comme indiqué dans les résumés des caractéristiques de produits (RCP). Une révision des RCP permettant d’adapterles posologies selon le DFGe parla formule CKD-EPI est souhaitable » [5].

Cette formule présente de nombreuses limites. L'argument selon lequel la formule de CG utilisée pour classer les patients dans les études pharmacologiques doit donc servir aux adaptations de posologies ne devrait plus être retenu. En effet, la formule de CG n'est pas adaptée aux techniques de dosage actuelles, et en l'absence de réévaluation pour les nouvelles méthodes standardisées de dosage, son utilisation expose à une surestimation de la clairance et au surdosage de médicaments.

Les formules développées ensuite intègrent l'âge et le sexe mais pas le poids du patient. Elles sont directement ajustées sur la surface corporelle, le résultat de DFGe est exprimé en ml/min/1,73 m².

Formules adultes chronic kidney disease epidemiology (CKD-EPI) créatinine, CKD-EPI cystatine C et CKD-EPI cystatine C-créatinine

La HAS et les KDIGO en 2012, recommandent l'utilisation chez l'adulte de la formule développée par le groupe Chronic Kidney Disease EPIdemiology (CKD-EPI Creat) pour l'estimation du DFG en première intention avec le dosage de la créatinine par technique traçable IDMS ou dans des situations cliniques particulières par technique enzymatique ^[4, 5, 34].

En deuxième intention, ils recommandent une estimation du DFG basée sur la cystatine C comme test de confirmation, dans les cas où le DFG estimé par la créatinine est inapproprié (Tableau 8) :

*	circonstances particulières où la créatinine plasmatique n'est pas le bon marqueur (masse musculaire altérée, enfants, adolescents, sujets âgés, patients virus de l'immunodéficience humaine [VIH], cirrhotiques, dénutris) ;
*	interférence analytique constatée ou suspectée sur le dosage de la créatinine ;
*	et chez les adultes ayant un DFG estimé entre 45-59 ml/min/1,73 m², sans marqueurs d'atteinte rénale pour lesquels une appréciation fine du DFG est nécessaire.

La formule CKD-EPI Creat a été obtenue avec un dosage de créatinine par méthode de Jaffé standardisée IDMS ^[35].

Les principales équations basées sur la cystatine C sont la formule CKD-EPI CysC et CKD-EPI CysC-Creat chez l'adulte ^[36]. Leurs indications sont l'estimation et/ou le suivi de la fonction rénale chez les patients avec une masse musculaire altérée et chez les patients avec une altération de la sécrétion tubulaire de créatinine (essentiellement iatrogène). Elles améliorent l'estimation du DFG dans la zone critique et l'ajustement de posologie de médicaments à zone thérapeutique étroite. Ces formules ont été obtenues avec un dosage de cystatine C standardisé.

Ces formules ne peuvent être données ici. Elles sont très complexes et dépendent du niveau de concentration de PCr et Pcys. Il convient de se rapporter aux calculateurs disponibles sur le site internet de la Société française de néphrologie.

Formule Modification of the Diet in Renal Disease (MDRD) créatinine : adulte

La formule MDRD a été recommandée par le groupe NKDEP avant l'existence de la formule CKD-EPI [9, 37]. Établie dans une population large de sujets âgés de 18 à 75 ans mais exclusivement IRC (modérée à sévère), sa précision dans les valeurs hautes de DFG est insuffisante pour rendre la valeur chiffrée du DFG au-delà de 60 ml/min/1,73 m2 (si créatinine non IDMS) ou 90 ml/min/1,73 m2 (si créatinine IDMS). De plus, elle a été établie avec un dosage non standardisé [38], puis réévaluée pour la créatinine IDMS [39] par simple corrélation avec application d'un coefficient différent (méthodologie discutable).

Limites/performances des différentes formules

Les avantages, inconvénients respectifs et limites communes aux formules sont donnés dans le Tableau 8 ^[32, 40].

Chaque formule est limitée par les caractéristiques du marqueur sur laquelle elle est basée. Aucune de ces équations n'a été validée chez les enfants, les personnes de plus de 75 ans, ou celles de poids, taille, ou masse musculaire extrêmes. De plus chaque formule ne peut, en théorie, être utilisée qu'avec la méthode de dosage qui a servi à l'établir.

La formule de CG sous-estime la fonction rénale chez les patients âgés, beaucoup plus que la formule de MDRD. La formule CKD-EPI doit être utilisée chez les patients âgés.

La formule MDRD est en défaut chez le sujet sain maigre (index de masse corporelle < 18,5 kg/m²) ou hyperfiltrant (diabète de type 1), elle sur-estime le DFG. La formule de Cockroft est meilleure chez le sujet maigre. Du fait qu'elle a été établie dans une population d'individus atteints de MRC sans sujets sains, la MDRD est imprécise pour les DFG supérieurs à 60 ml/min/1,73 m^2[41] qu'elle surestime et il ne faut pas rendre la valeur du DFG supérieure à 90 ml/min/1,73 m².

La formule CKD-EPI Creat est plus performante en termes de biais que la formule CG et MDRD chez le sujet sain et les personnes âgées ^[32]. Sa force est qu'elle a été développée dans une population large incluant des sujets sains, de DFG variés, puis validée dans une cohorte indépendante de patients. Elle sous-estime moins les valeurs de DFG supérieures à 60 ml/min/1,73 m² que la formule MDRD. En revanche, les performances de MDRD et CKD-EPI sont identiques aux stades 3-5 de la MRC, et autant en défaut chez le sujet maigre.

Jusqu'à la standardisation en 2010, chaque équation de DFG basée sur la cystatine C était limitée à la méthode utilisée pour l'établir. La formule CKD-EPI cyst-creat a une meilleure exactitude (8,5 % des DFGe dérivant de plus de 30 % par rapport au DFG mesuré) que les formules CKD-EPI Creat et CKD-EPI Cyst qui seraient équivalentes. Les formules utilisant la cystatine C seraient plus performantes chez les sujets maigres, ou de masse musculaire faible (enfants, personnes âgées et cirrhotiques). Cependant, les déterminants non rénaux de la cystatine C n'étant pas maîtrisés, la standardisation incomplète et le coût du dosage élevé, certains préfèrent la mesure du DFG ^[42].

Dans des populations particulières, des équations spécifiques sont nécessaires : enfants, personnes âgées, transplantés rénaux, patients de masse musculaire faible.

Formule de Schwartz créatinine, cystatine et cystatine-créatinine pour l'enfant

La créatinine a des limites chez l'enfant en particulier dans les premiers jours de vie du fait des variations hémodynamiques, du catabolisme protéique et de la fonction hépatique. Après la naissance, la réabsorption tubulaire est importante et contribue à la sous-estimation du DFG. Les concentrations de PCr sont proportionnelles au degré de prématurité et le DFGe est corrélé à l'immaturité rénale [43]. Chez l'enfant et l'adolescent, les modifications rapides de la masse musculaire compliquent aussi l'interprétation. De plus, deux facteurs analytiques impactent la mesure de la créatinine spécifiquement chez l'enfant :

les concentrations faibles de protéines chez les très jeunes enfants modifient l'importance des réactions non spécifiques surtout dans la méthode de Jaffé ;
les concentrations de PCr faibles rendent proportionnellement majeure l'influence des erreurs de mesure (interférences, inexactitude, imprécision).

La créatinine n'en garde pas moins toute son importance en pédiatrie, mais le dosage par méthode enzymatique est recommandé (4 et www.niddk.nih.gov/).

Les formules de CG, CKD-EPI et MDRD, établies dans des populations adultes, ne sont pas applicables, mais il n'existe aucune recommandation de la HAS. La formule dite Schwartz bedside développée avec une créatinine IDMS, est la plus utilisée, chez les jeunes de 4 à 18 ans ^[44]. Un coefficient différent doit être appliqué en fonction de la méthode de dosage de créatinine (corrélée ou non à la méthode IDMS). Sa limitation est d'avoir été développée chez 600 enfants atteints de MRC et de troubles de croissance.

Étant donné les limites de la créatinine chez l'enfant, des équations utilisant la cystatine C seule ou avec la créatinine ont été développées ^[45]. Les performances de la formule combinant les deux marqueurs sont supérieures à celles utilisant l'un ou l'autre marqueur ^[43]. Cependant, la méthode de dosage de la cystatine C utilisée pour établir la formule n'étant pas standardisée, une réévaluation de l'équation sera nécessaire.

Ces formules ne sont pas données ici. Il convient de se rapporter aux calculateurs disponibles sur le site internet de la Société française de néphrologie.

Équations Berlin Initiative Study (BIS) pour le sujet âgé

Les équations BIS établies chez 610 sujets de plus de 70 ans sur la PCr seule (BIS1) ou PCr et Pcys (BIS2) donneraient une estimation du DFG plus exacte chez les personnes âgées [46].

Circonstances cliniques où créatinine/cystatine C ne peut estimer le débit de filtration glomérulaire

Il est important de comprendre les limites de chaque marqueur pour interpréter les résultats (Tableau 1). Le DFG estimé n'est pas fiable pour estimer la fonction rénale dans les situations cliniques où la concentration de PCr ou Pcys n'est plus le reflet direct de la fonction de filtration glomérulaire rénale. Les déterminants extrarénaux des concentrations de PCr et Pcys expliquent que la relation avec le DFG n'est pas linéaire et qu'une PCr ou Pcys correspond à une large étendue de DFG. L'avantage est que ces deux marqueurs ont des déterminants extrarénaux différents. Ainsi, selon les conditions physiopathologiques, l'un peut suppléer les insuffisances de l'autre.

La créatinine n'est pas le reflet direct du DFG si [44] :

la production endogène de créatinine est fortement altérée : ○ patients de faible masse musculaire (personnes âgées cirrhotiques et autres pathologies hépatiques), ○ influencée par la prise de protéines alimentaires (anorexiques), ○ influencée par le turnover musculaire ;
l'équilibre entrées-sorties de créatinine n'est pas atteint ;
les entrées de créatinine sont augmentées (grande rhabdomyolyse, prise orale de substituts de créatine, etc.) ;
l'excrétion est augmentée (IRC) ou diminuée (médicaments inhibant la sécrétion tubulaire : triméthoprime, cimétidine, fibrates, dapsone) ;
il y a une hyperfiltration rénale (diabétique de type 2, obésité, etc.) [47].

La créatinine est un mauvais marqueur au cours de l'IRC et chez les transplantés rénaux. Au cours de l'IRC, la production de créatinine est altérée, la sécrétion tubulaire rénale et l'élimination extrarénale par le microbiote intestinal et son activité créatininase augmente avec l'altération de la fonction rénale [1].

Insuffisance rénale aiguë

Définition

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est définie comme une cessation brutale de la fonction excrétrice du rein durant plus de 6 heures. Elle s'accompagne d'une accumulation rapide dans l'organisme des déchets éliminés par le rein et nécessite une prise en charge urgente.

Épidémiologie et conséquences

La survenue d'une IRA concerne 10 % des patients hospitalisés et jusqu'à 50 % en soins intensifs. Elle impose parfois le recours à la dialyse avec un taux de mortalité d'environ 60 %. Son incidence augmente et la mortalité ne diminue pas. Sa conséquence principale est la mortalité à la phase aiguë et une augmentation du risque de MRC et d'IRC chez les survivants [49].

Mécanismes

On les classe habituellement selon leur origine :

prérénale ou fonctionnelle liée à une diminution de la perfusion rénale ;
rénale ou organique avec atteinte du parenchyme rénal, ischémique ou par des médicaments, toxiques ;
ou postrénale liée à une obstruction (calculs, etc.).

Classification

Un diagnostic précoce ainsi qu'un suivi rapproché est nécessaire. En effet, une IRA fonctionnelle non traitée évolue vers l'IRA organique puis l'IRC. Les critères de diagnostic KDIGO de 2012 ^[50] et RIFLE ^[51] décrivent trois stades de sévérité de l'IRA chez l'adulte basés sur le degré d'oligoanurie et la variation de concentration de PCr. La classification KDIGO est plus sensible puisque des variations minimes de PCr en valeur absolue sont intégrées (Tableau 9) ^[50].

Dans ce cas, à l'inverse de l'IRC, c'est la PCr et non le DFG qui est l'élément diagnostique. En effet, l'estimation du DFG nécessite que la concentration de PCr soit à l'état d'équilibre. Une équation d'estimation du DFG cinétique a été développée mais n'est pas validée ^[52, 53]. Cependant, la créatinine étant un marqueur de fonction et non d'agression rénale, sa concentration plasmatique augmente tardivement, induisant un retard au diagnostic d'IRA.

La cystatine C est un marqueur plus précoce que la créatinine mais son bénéfice clinique reste à démontrer. En effet, du fait de sa demi-vie plus courte et de son volume de distribution plus faible que celui de la créatinine (Tableau 1), sa concentration plasmatique augmente (témoin d'IRA) ^[49, 54] ou diminue (témoin de reprise de fonction du greffon chez les transplantés=sortie d'IRA) ^[55] 24 à 48 heures avant celle la créatinine (Figure 6) ^[56]. D'après une méta-analyse récente, le dosage de la cystatine C 24 heures après exposition à un agent de contraste permet la détection précoce de l'IRA ^[57].

D'autres marqueurs encore plus précoces sont en cours de validation (neutrophil gelatinase-associated lipocalin [NGAL], kidney injury molecule -1 [KIM-1], interleukin-18 [IL-18], tissue inhibitor of metalloproteinase 2 [TIMP-2], insulin-like growth factor binding protein 7 [IGFBP7], calprotectine S100A8/9) ^[56].

Des critères RIFLE adaptés à la pédiatrie sont en cours d'étude, basés sur créatinine et cystatine C ^[43]. La cystatine C, du fait de sa capacité moindre à traverser le placenta que la créatinine, reflète mieux la fonction rénale à la naissance (DFG) et est aussi plus réactive à ses altérations ^[43].

Les ratios urée plasmatique/PCr et créatinine urinaire/PCr sont utilisés pour caractériser le mécanisme de l'IRA (fonctionnel > 100 par réabsorption passive de l'urée et>30 respectivement).

Cystatine C marqueur de fonction rénale résiduelle

La fonction rénale résiduelle (FRR) est prédictive de la survie des patients en dialyse. La FRR est définie comme une diurèse supérieure à 100 ml/j ou un DFG supérieur à 2 ml/min/1,73 m². Si elle persiste, les doses de dialyse peuvent être adaptées (KDIGO 2012). La mesure de la FRR est complexe. La mesure du DFG par administration de marqueurs exogènes n'est pas envisageable car elle est destinée à être répétée. L'estimation du DFG basée sur la PCr n'a pas d'intérêt car la concentration de PCr n'est jamais à l'équilibre entre deux séances de dialyse. En pratique, la FRR est estimée par la moyenne des clairances rénales des 24 heures de l'urée et de la créatinine. Cette estimation impose un recueil d'urine complexe et est basée sur deux mesures inexactes : la clairance de l'urée surestimant le DFG, et la clairance de la créatinine le sous-estimant.

La FRR peut maintenant être estimée en routine grâce à des marqueurs endogènes de filtration et à des équations spécifiques établies chez des patients en dialyse ^[58, 59]. En effet, les équations d'estimation classiques du DFG ne sont pas applicables car chez ces patients les conditions sont différentes de celles de sujets sains ou IRC non dialysés : taux de production du marqueur, réabsorption tubulaire, sécrétion, variation importante des concentrations entre deux séances de dialyse.

Un bon marqueur de FRR est un marqueur sanguin de DFG dont la concentration n'est pas modifiée par la dialyse, soit parce que non filtré par la membrane de dialyse, soit parce que revenant vite à l'équilibre.

Pendant l'hémodialyse, du fait de sa MM 100 fois supérieure à celle de la créatinine, la cystatine C n'est pas filtrée par les membranes de coefficient d'ultrafiltration (UFC) inférieur à 15 ml/mmHg/h ^[60]. Celles ayant un UFC élevé (> 20) diminuent les concentrations sanguines de la cystatine C de manière comparable à celles de la créatinine, mais du fait de sa demi-vie plus courte et de son volume de distribution plus faible que celui de la créatinine (Tableau 1), la cystatine C plasmatique revient plus vite à l'équilibre. La cystatine C est donc un bon marqueur pour estimer la FRR avec l'équation de Hoek ^[61].

D'autres marqueurs comme la Protéine Beta Trace (BTP) et la β-2 microglobuline (B2M), utilisés avec les équations de Wong ^[62] et de Shafi ^[63], sont prometteurs. Les performances de la BTP et la B2M (non filtrées par les membranes de dialyse péritonéale et d'hémodialyse) sont supérieures à celles de la cystatine C ^[63]. Cependant tous ces marqueurs sont filtrés en hémodialyse à flux élevé ^[56].

Autres applications de la cystatine C plasmatique

La concentration de Pcys corrèle avec la dysfonction glomérulaire ^[64] et l'endothéliose glomérulaire et pourrait être utilisée comme marqueur du risque d'éclampsie ^[65]

La corrélation de la concentration de Pcys avec le risque cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, infarctus, angor, accident ischémique) de façon indépendante du DFG est discutée ^[66, 67]. La cystatine C serait un marqueur précoce de la néphropathie diabétique et de l'hypertension ^[32].

Cystatine C dans le liquide cérébrospinal

La cystatine C a été impliquée dans certaines formes d'hémorragies cérébrales ayant pour origine une angiopathie amyloïde héréditaire. Les concentrations de cystatine C dans le LCS sont alors augmentées ^[68].

Cystatine C urinaire marqueur de fonctionnement tubulaire rénal

Largement catabolisée par les cellules tubulaires proximales rénales normales après endocytose, la cystatine C urinaire est un marqueur de diagnostic et de suivi des tubulopathies [17, 20]. Sa faible MM et sa charge fortement positive en font en théorie un meilleur marqueur du fonctionnement tubulaire que l'alpha1-microglobuline (MM 33kDa ; pK : 4,5) ou la bêta2-microglobuline (MM : 12kDa ; pK : 5,7) [20]. De plus, sa stabilité dans l'urine est supérieure à celle de la bêta2-microglobuline.

Créatinine urinaire

Le dosage de la créatinine urinaire permet de normaliser l'élimination urinaire de beaucoup d'analytes, pour leur interprétation. Les rapports protéine-créatinine (PCR) et albumine-créatinine (ACR) sont préférés au dosage sur urine des 24 heures pour leur variabilité intra-individuelle moindre. L'ACR est intégré dans la classification HAS 2012 de la MRC chez l'adulte pour sa valeur diagnostique et pronostique (stratification du risque aux stades A1-A2-A3) [5]. Les rapports PCR et ACR sont des éléments importants du diagnostic de l'IRA et de l'éclampsie. Un dosage performant de créatinine a donc toute son importance.

Déclaration de liens d'intérêts l'auteur déclare ne pas avoir de liens d'intérêts en relation avec cet article.

Toute référence à cet article doit porter la mention : A. Boutten. Créatinine et cystatine C. EMC - Biologie médicale 2021;17(2):1-15 [Article 90-10-0385-B].

Références

[1]	Kashani K., Rosner M.H., Ostermann M. Creatinine: from physiology to clinical application Eur J Intern Med 2020 ; 72 : 9-14 [cross-ref]
[2]	Bargnoux A.S., Boutten A., Cambillau M., Carlier M.C., Cavalier E. Recommendations for the selection and alignment techniques for the determination of creatinine Ann Biol Clin (Paris) 2011 ; 69 (1) : 9-16
[3]	Carobene A., Ferrero C., Ceriotti F., Modenese A., Besozzi M., de Giorgi E., et al. Creatinine measurement proficiency testing: assignment of matrix-adjusted ID GC-MS target values Clin Chem 1997 ; 43 : 1342-1347 [cross-ref]
[4]	HAS. 2011 Évaluation du débit de filtration glomérulaire et du dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l'adulte. https://www.has-sante.fr/jcms/c_1064297/fr/evaluation-du-debit-de-filtration-glomerulaire-et-du-dosage-de-la-creatininemie-dans-le-diagnostic-de-la-maladie-renale-chronique-chez-l-adulte-rapport-d-evaluation.
[5]	HAS. 2012 Diagnostic de l'insuffisance rénale chronique. https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2012-10/evaluation_du_debit_de_filtration_glomerulaire_et_du_dosage_de_la_creatininemie_dans_le_diagnostic_de_la_maladie_renale_chronique_chez_ladulte_-_fiche_buts.pdf.

[6]	Bargnoux A.S., Beaufils O., Oguike M., Lopasso A., Dupuy A.M., Sebbane M., et al. Point-of-care creatinine testing in patients receiving contrast-enhanced computedtomography scan Clin Chim Acta 2018 ; 478 : 111-113 [cross-ref]
[7]	Labbe D., Vassault A., Cherruau B., Baltassat P., Bonete R., Carroger G., et al. Method selected for the determination of creatinine in plasma or serum. Choice of optimal conditions of measurement Ann Biol Clin (Paris) 1996 ; 54 : 285-298
[8]	Labbe D., Vassault A., Cherruau B., Baltassat P., Bonete R., Costantini A., et al. Validation and study of the transferability of the selected technique by SFBC for the determination of creatinine in plasma Ann Biol Clin (Paris) 1996 ; 54 : 299-308
[9]	Myers G.L., Miller W.G., Coresh J., Fleming J., Greenberg N., Greene T., et al. Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the Laboratory WorkingGroup of the National Kidney Disease Education Program Clin Chem 2006 ; 52 : 5-18 [cross-ref]
[10]	Piéroni L., Delanaye P., Boutten A., Bargnoux A.S., Rozet E., Delatour V., et al. A multicentric evaluation of IDMS-traceable creatinine enzymatic assays Clin Chim Acta 2011 ; 412 (23-24) : 2070-2075
[11]	Boutten A., Bargnoux A.S., Carlier M.C., Delanaye P., Rozet E., Delatour V., et al. Enzymatic but not compensated Jaffe methods reach the desirable specifications of NKDEP at normal levels of creatinine. Results of the French multicentric evaluation Clin Chim Acta 2013 ; 419 : 132-135 [cross-ref]
[12]	Ceriotti F., Boyd J.C., Klein G., Henny J., Queralto J., Kairisto V., et al. Reference intervals for serum creatinine concentrations: assessment of available data for global application Clin Chem 2008 ; 54 : 559-566 [cross-ref]
[13]	Pottel H., Vrydags N., Mahieu B., Vandewynckele E., Croes K., Martens F. Establishing age/sex related serum creatinine reference intervals from hospital laboratory data based on different statistical methods Clin Chim Acta 2008 ; 396 (1-2) : 49-55 [cross-ref]
[14]	Grubb A., Löfberg H. Human gamma-trace, a basic microprotein: amino acid sequence and presence in the adenohypophysis Proc Natl Acad Sci U S A 1982 ; 79 (9) : 3024-3027 [cross-ref]
[15]	Simonsen O., Grubb A., Thysell H. The blood serum concentration of cystatin C (gamma-trace) as a measure of the glomerular filtration rate Scand J Clin Lab Inves 1985 ; 45 (2) : 97-101 [cross-ref]
[16]	Randers E., Erlandsen E.J. Serum cystatin C as an endogenous marker of the renal function-a review Clin Chem Lab Med 1999 ; 37 (4) : 389 [cross-ref]
[17]	Conti M., Moutereau S., Zater M., Lallali K., Durrbach A., Manivet P., et al. Urinary cystatin C as a specific marker of tubular dysfunction Clin Chem Lab Med 2006 ; 44 (3) : 288-291
[18]	Finney H., Newman D.J., Gruber W., Merle P., Price C.P. Initial evaluation of cystatin C measurement by particle-enhanced immunonephelometry on the Behring Nephelometer Systems (BNA, BN II) Clin Chem 1997 ; 43 (6 Pt 1) : 1016-1022 [cross-ref]
[19]	Kyhse-Andersen J., Schmidt C., Nordin G., Andersson B., Nilsson-Ehle P., Lindström V., et al. Serum cystatin C, determined by a rapid, automated particle-enhanced turbidimetric method, is a better marker than serum creatinine for glomerular filtration rate Clin Chem 1994 ; 40 (10) : 1921-1926 [cross-ref]
[20]	Uchida K., Gotoh A. Measurement of cystatin-C and creatinine in urine Clin Chim Acta 2002 ; 323 (1-2) : 121-128 [cross-ref]
[21]	Mussap M., Ruzzante N., Varagnolo M., Plebani M. Quantitative automated particle-enhanced immunonephelometric assay for the routinary measurement of human cystatin C Clin Chem Lab Med 1998 ; 36 (11) : 859-865 [cross-ref]
[22]	Eckfeldt J.H., Karger A.B., Miller W.G., Rynders G.P., Inker L.A. Performance in measurement of serum cystatin C by laboratories participating in the College of American Pathologists 2014 CYS Survey Arch Pathol Lab Med 2015 ; 139 (7) : 888-893 [cross-ref]
[23]	Bargnoux A.S., Piéroni L., Cristol J.P., Kuster N., Delanaye P., Carlier M.C., et al. Multicenter evaluation of cystatin C measurement after assay standardization Clin Chem 2017 ; 63 (4) : 833-841 [cross-ref]
[24]	Ebert N., Delanaye P., Shlipak M., Jakob O., Martus P., Bartel J., , et al. Cystatin C. standardization decreases assay variation and improves assessment of glomerular filtration rate Clin Chim Acta 2016 ; 456 : 115-121 [cross-ref]
[25]	Grubb A.O. Cystatin C-properties and use as diagnostic marker Adv Clin Chem 2000 ; 35 : 63-99
[26]	Allegaert K., Mekahli D., van den Anker J. Cystatin C in newborns: a promising renal biomarker in search for standardization and validation J Matern Fetal Neonatal Med 2015 ; 28 (15) : 1833-1838 [cross-ref]
[27]	Meeusen J.W., Lieske J.C. Looking for a better creatinine Clin Chem 2014 ; 60 (8) : 1036-1039 [cross-ref]
[28]	Grubb A. Diagnostic value of analysis of cystatin C and protein HC in biological fluids Clin Nephrol 1992 ; 38 (Suppl. 1) : S20-7.
[29]	Laterza O.F., Price C.P., Scott M.G. Cystatin C: an improved estimator of glomerular filtration rate? Clin Chem 2002 ; 48 (5) : 699-707 [cross-ref]
[30]	Coll E., Botey A., Alvarez L., Poch E., Quintó L., Saurina A., et al. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment Am J Kidney Dis 2000 ; 36 (1) : 29-34 [cross-ref]
[31]	Dharnidharka V.R., Kwon C., Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis Am J Kidney Dis 2002 ; 40 (2) : 221-226 [cross-ref]
[32]	Vidal-Petiot E., Flamant M. Measurement and estimation of glomerular filtration rate Nephrol Ther 2017 ; 13 (7) : 560-568 [inter-ref]
[33]	Cockcroft D.W., Gault M.H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine Nephron 1976 ; 16 : 31-41 [cross-ref]
[34]	Levin A., Stevens P.E. Summary of KDIGO 2012 CKD guideline: behind the scenes, need for guidance, and a framework for moving forward Kidney Int 2014 ; 85 (1) : 49-61https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf. [cross-ref]
[35]	Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H., Zhang Y.L., Castro A.F., Feldman H.I., et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate Ann Intern Med 2009 ; 150 (9) : 604-612 [cross-ref]
[36]	Inker L.A., Schmid C.H., Tighiouart H., Eckfeldt J.H., Feldman H.I., Greene T., et al. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C N Engl J Med 2012 ; 367 (1) : 20-29 [cross-ref]
[37]	Levey A.S., Eckardt K.U., Tsukamoto Y., Levin A., Coresh J., Rossert J., et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) Kidney Int 2005 ; 67 : 2089-2100 [cross-ref]
[38]	Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B., Greene T.N., Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine : a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group Ann Intern Med 1999 ; 130 : 461-470 [cross-ref]
[39]	Levey A.S., Coresh J., Greene T., Marsh J., Stevens L.A., Kusek J.W., et al. Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values Clin Chem 2007 ; 53 : 766-772 [cross-ref]
[40]	Froissart M., Delanaye P., Seronie-Vivien S., Cristol J.P. Evaluation of renal function : an update Ann Biol Clin (Paris) 2008 ; 66 : 269-275
[41]	Froissart M., Rossert J., Jacquot C., Paillard M., Houillier P. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function J Am Soc Nephrol 2005 ; 16 : 763-773 [cross-ref]

[42]	Porrini E., Ruggenenti P., Luis-Lima S., Carrara F., Jiménez A., de Vries A.P.J., et al. Estimated GFR: time for a critical appraisal Nat Rev Nephrol 2019 ; 15 (3) : 177-190 [cross-ref]
[43]	Kastl J.T. Renal function in the fetus and neonate - the creatinine enigma Semin Fetal Neonatal Med 2017 ; 22 (2) : 83-89 [cross-ref]
[44]	Schwartz G.J., Munoz A., Schneider M.F., Mak R.H., Kaskel F., Warady B.A., Furth S.L. New equations to estimate GFR in children with CKD J Am Soc Nephrol 2009 ; 20 : 629-637 [cross-ref]
[45]	Schwartz G.J., Schneider M.F., Maier P.S., Moxey-Mims M., Dharnidharka V.R., Warady B.A., et al. Improved equations estimating GFR in children with chronic kidney disease using an immunonephelometric determination of cystatin C Kidney Int 2012 ; 82 (4) : 445-453 [inter-ref]
[46]	Douros A., Ebert N., Jakob O., Martus P., Kreutz R., Schaeffner E. Estimating kidney function and use of oral antidiabetic drugs in elderly Fundam Clin Pharmacol 2015 ; 29 (3) : 321-328 [cross-ref]
[47]	Pasala S., Carmody J.B. How to use serum creatinine, cystatin C and GFR Arch Dis Child Educ Pract Ed 2017 ; 102 (1) : 37-43 [cross-ref]
[48]	Keller C.R., Odden M.C., Fried L.F., Newman A.B., Angleman S., Green C.A., et al. Kidney function and markers of inflammation in elderly persons without chronic kidney disease: the health, aging, and body composition study Kidney Int 2007 ; 71 (3) : 239-244 [cross-ref]
[49]	Teo S.H., Endre Z.H. Biomarkers in acute kidney injury (AKI) Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2017 ; 31 (3) : 331-344 [cross-ref]
[50]	KDIGO Clinical practice guideline for acute kidney disease Kidney Int Suppl 2012 ; 2012 (2) : 1-141
[51]	Bellomo R., Ronco C., Kellum J.A., Mehta R.L., Palevsky P. Acute Dialysis Quality Initiative work group. Acute renal failure-definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group Crit Care 2004 ; 8 (4) : R204-R212
[52]	Vanmassenhove J., Van Biesen W., Vanholder R., Lameire N. Subclinical AKI: ready for primetime in clinical practice? J Nephrol 2019 ; 32 (1) : 9-16 [cross-ref]
[53]	Chen S. Retooling the creatinine clearance equation to estimate kinetic GFR when the plasma creatinine is changing acutely J Am Soc Nephrol 2013 ; 24 (6) : 877-888 [inter-ref]
[54]	Herget-Rosenthal S., Marggraf G., Hüsing J., Göring F., Pietruck F., Janssen O., et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C Kidney Int 2004 ; 66 (3) :
[55]	Gharaibeh K.A., Hamadah A.M., El-Zoghby Z.M., Lieske J.C., Larson T.S., Leung N., Cystatin C. predicts renal recovery earlier than creatinine among patients with acute kidney injury Kidney Int Rep 2017 ; 3 (2) : 337-342
[56]	McIlroy D.R., Wagener G., Lee H.T. Biomarkers of acute kidney injury: an evolving domain Anesthesiology 2010 ; 112 (4) : 998-1004 [cross-ref]
[57]	Chen C.T., Chang L.Y., Chuang C.W., Wang S.C., Kao M.C., Tzeng I.S., et al. Optimal measuring timing of cystatin C for early detection of contrast-induced acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis Toxicol Lett 2020 ; 318 : 65-73 [cross-ref]
[58]	Li T., Wilcox C.S., Lipkowitz M.S., Gordon-Cappitelli J., Dragoi S. Rationale and strategies for preserving residual kidney function in dialysis patients Am J Nephrol 2019 ; 50 (6) : 411-421 [cross-ref]
[59]	Shafi T., Levey A.S. Measurement and estimation of residual kidney function in patients on dialysis Adv Chronic Kidney Dis 2018 ; 25 (1) : 93-104 [cross-ref]
[60]	Le Bricon T., Thervet E., Benlakehal M., Bousquet B., Legendre C., Erlich D. Changes in plasma cystatin C after renal transplantation and acute rejection in adults Clin Chem 1999 ; 45 (12) : 2243-2249 [cross-ref]
[61]	Hoek F.J., Korevaar J.C., Dekker F.W., Boeschoten E.W., Krediet R.T. Estimation of residual glomerular filtration rate in dialysis patients from the plasma cystatin C level Nephrol Dial Transplant 2007 ; 22 (6) : 1633-1638 [cross-ref]
[62]	Wong J., Sridharan S., Berdeprado J., Vilar E., Viljoen A., Wellsted D., et al. Predicting residual kidney function in hemodialysis patients using serum β-trace protein and β2-microglobulin Kidney Int 2016 ; 89 (5) :
[63]	Shafi T., Michels W.M., Levey A.S., Inker L.A., Dekker F.W., Krediet R.T., et al. Estimating residual kidney function in dialysis patients without urine collection Kidney Int 2016 ; 89 (5) : 1099-1110 [cross-ref]
[64]	Risch M., Purde M.T., Baumann M., Mohaupt M., Mosimann B., Renz H., et al. High first-trimester maternal blood cystatin C levels despite normal serum creatinine predict pre-eclampsia in singleton pregnancies Scand J Clin Lab Invest 2017 ; 77 (8) : 634-643 [cross-ref]
[65]	Strevens H., Wide-Swensson D., Grubb A., Hansen A., Horn T., Ingemarsson I., et al. Serum cystatin C reflects glomerular endotheliosis in normal, hypertensive and pre-eclamptic pregnancies BJOG 2003 ; 110 (9) : 825-830 [cross-ref]
[66]	Shlipak M.G., Sarnak M.J., Katz R., Fried L.F., Seliger S.L., Newman A.B., , et al. Cystatin C. and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons N Engl J Med 2005 ; 352 (20) : 2049-2060 [cross-ref]
[67]	Taglieri N., Koenig W., Kaski J.C., Cystatin C. and cardiovascular risk Ann Biol Clin (Paris) 2010 ; 68 (5) : 517-529
[68]	Grubb A., Jensson O., Gudmundsson G., Arnason A., Löfberg H., Malm J. Abnormal metabolism of gamma-trace alkaline microprotein. The basic defect in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis N Engl J Med 1984 ; 311 (24) : 1547-1549 [cross-ref]

Pour en savoir plus

DGOS. www.sfpathol.org//media/pdf/rihn-liste-complementaire-v2015-1-feuil1-1.pdf.

European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) biologicalvariation.eu/.

HAS. Haute autorité de santé : repérage et prise en charge du patient adulte atteint de maladie rénale chronique . Référentiel d'autoévaluation des pratiques en néphrologie : www.has-sante.fr//portail/upload/docs/application/pdf/Maladie_Renale_Chronique_ref.pdf.

IFCC : www.ifcc.org/.

NKDEP. National Kidney Disease Education Program: Laboratory professionals: nkdep.nih.gov//labprofessionals/index.htm.

NKDEP. National Kidney Disease Education Program: Health professionals GFR calculators: nkdep.nih.gov//professionals/gfr_calculators/index.htm

Nomenclature des actes de biologie médicale. Mise à jour 09/03/20. www.codage.ext.cnamts.fr//codif/nabm/index_presentation.php?p_site=AMELI.

Société française de néphrologie : calculette en ligne pour estimer le DFG par l'équation CKD-EPI : www.soc-nephrologie.org//eservice/calcul/eDFG.htm.

PrésentationS’ouvre dans une nouvelle fenêtre

S'abonnerS’ouvre dans une nouvelle fenêtre

La nouvelle plateforme ClinicalKey NowS’ouvre dans une nouvelle fenêtre

Médecine

Retour page d'accueil Connect