Diabète de type 2. Des pannes multiples

Trop de glucose et de lipides dans le sang pour de multiples raisons

Le diabète de type  2 est par définition un état d'hyperglycémie chronique, reflet des difficultés de l'organisme à régler de façon normale son métabolisme glucidique. On oublie souvent que l'hyperglycémie chez le diabétique est toujours associée à une élévation chronique de la concentration des acides gras libres circulant dans le sang et qui, elle, traduit une dérégulation du métabolisme lipidique (figure  4.4). Rappelons que les acides gras peuvent être synthétisés par l'organisme à travers un ensemble de processus métaboliques appelés lipogenèse. Ils sont également apportés en grande quantité par l'alimentation. Ils sont stockés par l'organisme (tissus adipeux) sous forme de triglycérides, dans lesquels trois molécules d'acides gras forment un ester avec une molécule de glycérol (estérification). Ils représentent une source majeure d'énergie au cours du métabolisme, les acides gras permettent aux êtres vivants de stocker 9 kcal d'énergie par gramme de lipides, contre 4  kcal pour les glucides. Ils servent de précurseur dans la synthèse des phospholipides, des triglycérides et des esters de cholestérol. Les acides gras dits saturés ont tous leurs atomes de carbone saturés en hydrogène (pas de double liaison). Les acides gras dits insaturés comportent plusieurs doubles liaisons. Il en existe deux familles selon que la première double liaison est située sur le troisième (oméga3) ou le sixième (oméga-6) carbone à partir de l'extrémité méthylée de la chaîne. Les mammifères ne possèdent pas les enzymes nécessaires à la formation de la première double liaison et doivent trouver dans l'alimentation les précurseurs (qui sont donc des acides gras essentiels) : acide alpha linolénique et acide linoléique, à l'origine respectivement du DHA (oméga-3) et de l'EPA (oméga-6).

Le grand chambardement du métabolisme énergétique et la perte d'influence de l'insuline

Des tissus adipeux bourrés de lipides et qui relarguent trop d'acides gras et des cytokines

Chez les obèses de façon générale, et donc chez les diabétiques de type 2 obèses, il existe un profond remodelage des tissus adipeux. On sait que dans les conditions physiologiques normales, les adipocytes subissent des changements morphologiques rapides et réversibles liés à l'alternance des phases prandiales et interprandiales. Lors de l'ingestion de nourriture, les adipocytes se dilatent pour stocker l'excès de carburant, y compris les lipides circulants et le glucose, sous forme de triacylglycérides dans la gouttelette lipidique. La masse des adipocytes peut se dilater de deux manières différentes  : hypertrophie (augmentation de taille) et hyperplasie (augmentation du nombre). Une fois que la taille limite est atteinte, les adipocytes deviennent dysfonctionnels. La suralimentation chronique est associée à un remodelage des tissus adipeux caractérisé par l'apparition d'adipocytes hypertrophiques entourés d'adipocytes nécrotiques et de macrophages. Ce remodelage adipeux s'accompagne du recrutement et de l'activation de cellules immunitaires, et favorise la fibrose du tissu [10–13] (figure 4.5).

C'est ce qui conduit à la réduction du transport adipocytaire de glucose (par défaut de recrutement efficace des transporteurs GLUT4) et à une lipolyse adipocytaire accrue par défaut de blocage de la HSL (lipase hormonosensible). La HSL existe sous une forme longue et une forme courte. La forme longue est exprimée dans les tissus stéroïdogènes tels que les testicules où elle agit sur les esters du cholestérol pour en libérer ce dernier afin de produire des hormones stéroïdiennes. La forme courte est exprimée dans les tissus adipeux, où elle hydrolyse les triglycérides pour en libérer les acides gras. Elle est dite hormonosensible dans la mesure où elle est favorisée lors du jeûne par diverses hormones telles que l'adrénaline et le cortisol pour accroître la libération dans le sang des acides gras stockés dans les lipides des tissus adipeux ; elle est au contraire inhibée par l'insuline.

Par ailleurs, chez les obèses diabétiques, les tissus adipeux deviennent le siège d'une inflammation chronique d'intensité modérée (inflammation dite infraclinique ou à bas bruit) [10–13]. Cet état inflammatoire reflète la colonisation du tissu adipeux par des cellules du système immunitaire inné, en particulier des macrophages producteurs de l'IL-6 (interleukine  6) et du TNFα (Tumor Necrosis Factor Alpha). L'IL-6 est une cytokine appartenant au trio des cytokines proinflammatoires de l'immunité innée avec l'IL1 et le TNF dans la phase aiguë de l'inflammation. Les facteurs de nécrose tumorale forment une superfamille de protéines dont le membre type est le TNFα, également appelé cachectine ou cachexine. Le TNFα est une importante cytokine impliquée dans l'inflammation systémique et dans la réaction de phase aiguë. Il est produit essentiellement par des macrophages activés.

L'inflammation chronique du tissu adipeux provoque surtout un déséquilibre dans la sécrétion adipocytaire des adipokines  : diminution des cytokines à propriété anti-inflammatoire et insulinosensibilisante comme l'adiponectine, et augmentation des cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα et l'IL-6. Il existe des arguments expérimentaux pour penser que l'IL-6 et le TNFα contribuent directement et indépendamment à affaiblir la sensibilité de la voie de la lipolyse à l'insuline. Ces dernières cytokines pro-inflammatoires relâchées dans la circulation générale pourront aussi contribuer à l'installation et au maintien de l'insulinorésistance dans des tissus distants, en particulier le foie et les muscles squelettiques (figure 4.5).

L'adiponectine est impliquée dans la régulation du métabolisme des lipides et du glucose. L'insuline augmente sa production, alors que les glucocorticoïdes et le TNFα la diminuent. L'adiponectine exerce normalement un rôle antidiabétique au niveau du foie et du muscle squelettique en augmentant la sensibilité à l'insuline de ces organes. Au niveau hépatique, elle contribue à diminuer la production de glucose et à réduire le contenu en triglycérides pour ainsi favoriser une augmentation de la sensibilité à l'insuline. Elle a aussi des propriétés anti-athérogéniques et anti-inflammatoires. Sa concentration plasmatique est diminuée chez les personnes en surpoids ou obèses ainsi que chez les patients diabétiques.

Quant à la leptine (du grec leptos, «mince ») parfois dite hormone de la satiété, c'est une hormone sécrétée par le tissu adipeux blanc, mais aussi par l'estomac. Elle régule les réserves de graisses dans l'organisme et l'appétit en contrôlant la sensation de satiété. C'est une hormone anorexigène (satiétogène) contrairement aux hormones orexigènes (ghréline, cortisol). Elle agit au niveau du noyau arqué de l'hypothalamus  : elle y active les neurones  POMC (proopiomélanocortine) entraînant la libération de l'αMSH (αMelanocyte-Stimulating Hormone) qui, en agissant sur les récepteurs MC4R présents sur des neurones localisés dans l'hypothalamus ventromédian et paraventriculaire, réduit la prise alimentaire et stimule la dépense énergétique (voir Zoom  4.3). Une sécrétion accrue de leptine (observée lorsque la masse grasse augmente) induit normalement une lipolyse, inhibe la lipogenèse et augmente la sensibilité à l'insuline. Dans la quasi-totalité des cas d'obésités humaines, les concentrations circulantes de leptine ne sont pas faibles, mais élevées (proportionnelles à l'importance de la masse grasse). Le fait que l'augmentation de la leptine chez les sujets obèses n'empêche pas l'inflation adipeuse a conduit à évoquer une résistance centrale aux effets de cette hormone (leptinorésistance). La leptine a également été identifiée comme puissant inhibiteur de la formation osseuse lorsqu'elle est présente en grande quantité, en stimulant la résorption et en déprimant la formation ostéoblastique. À faible dose par contre, elle préviendrait la perte osseuse.

On retiendra donc que chez les diabétiques de type 2, et surtout s'ils sont aussi obèses, la capacité des tissus adipeux à stocker les lipides (triglycérides) peut atteindre la saturation et entraîne alors l'accumulation anormale de lipides dans d'autres tissus, en particulier le foie et les muscles squelettiques (graisses dites ectopiques).

Des muscles gavés de lipides et de cytokines et qui refusent de consommer du glucose

À l'état interprandial (le matin à jeun, par exemple), la grande majorité du glucose produit par le foie est utilisée par des tissus non sensibles à l'insuline (cerveau, reins, érythrocytes) pour lesquels il est un substrat énergétique essentiel. C'est seulement lors du repas (état prandial) que l'utilisation du glucose augmente au niveau des tissus sensibles à l'insuline, sous l'influence de l'élévation glycémique, mais surtout sous l'influence de l'hyperinsulinisme dû à la sécrétion prandiale d'insuline.

L'utilisation de la RMN combinée ¹³C/³¹P montre que les contenus intracellulaires musculaires en glucose et glucose-6-phosphate augmentent moins en réponse à l'hyperinsulinisme prandial chez les diabétiques de type 2 que chez les individus sains. Cela reflète une anomalie fonctionnelle majeure de la cellule musculaire (appelée aussi myocyte) qui porte sur l'entrée du glucose dans les cellules musculaires, et donc concerne le transport du glucose insulinodépendant assuré par le transporteur de glucose GLUT4. Une longue série de brillants travaux de biologie cellulaire a montré que des défauts de la signalisation insulinique au sein du myocyte étaient responsables de la mauvaise translocation des transporteurs GLUT4 à la membrane plasmique (dans la cellule saine, la mobilisation rapide depuis une réserve intracellulaire permet l'augmentation du nombre de transporteurs, et donc du transport membranaire de glucose) (voir Chapitre 3).

Chez les diabétiques, à la fois l'augmentation du stockage et l'augmentation de l'oxydation du glucose en réponse au même niveau d'hyperinsulinisme sont donc réduites. Si les approches cliniques réalisables in  vivo permettent de bien identifier les principaux tissus et les voies métaboliques responsables de l'insulinorésistance chez les diabétiques, elles ne permettent pas de savoir si ces défauts résultent de l'altération du transport transcapillaire de l'insuline, d'anomalies des effets de l'insuline sur ses tissus cibles ou d'interrelations entre les métabolismes du glucose et des acides gras. Elles ne permettent pas non plus d'identifier les étapes cellulaires altérées. Celles-ci sont potentiellement nombreuses : récepteurs de l'insuline, transporteurs du glucose, enzymes impliquées dans la synthèse ou la dégradation du glycogène, dans l'oxydation du pyruvate dans le muscle. Pour compliquer le tableau, il est difficile d'étudier in  vitro les effets de l'insuline sur le muscle de l'homme pour au moins deux raisons : nécessité de réaliser des biopsies et variabilité des effets de l'insuline selon la composition en fibres du muscle considéré. Malgré ces difficultés, il a pu être montré que la stimulation du transport de glucose par l'insuline dans des biopsies musculaires de diabétiques maintenues in vitro, était diminuée de 50 % et que cette diminution était corrélée à l'intensité du diabète. Dans la plupart des études, il n'a pas été possible de mettre en évidence la diminution de la quantité de la protéine GLUT4. Un défaut de la translocation de GLUT4 est donc probable.

Chez les diabétiques, la synthèse de glycogène musculaire reste limitée en réponse à l'hyperinsulinisme. Ils présentent un défaut d'activation de la glycogène synthase musculaire. Ce défaut de régulation n'est pas normalisé lorsqu'on cultive les myocytes des diabétiques S’ouvre dans une nouvelle fenêtre pendant plusieurs semaines, ce qui suggère qu'il pourrait être en partie d'origine génétique. Le défaut d'activation de la glycogène synthase musculaire par l'insuline est aussi observé chez les descendants non diabétiques de diabétiques (ayant un risque de développer ce type de diabète), suggérant à nouveau la possibilité d'un défaut génétique. Pour ce qui concerne l'oxydation musculaire du glucose, elle est contrôlée par la PDH (pyruvate déshydrogénase) mitochondriale. Chez les diabétiques, il existe une diminution de l'activité de la pyruvate déshydrogénase qui est associée à la diminution des effets de l'insuline sur l'oxydation musculaire du glucose. Le déficit de captage musculaire de glucose est probablement une retombée collatérale de l'oxydation importante des acides gras dans le muscle diabétique.

Les études récentes chez les patients utilisant cette fois-ci la RMN ¹H (voir Zoom  3.2) ont montré qu'il existait une relation étroite entre l'insulinorésistance musculaire et l'accumulation de triglycérides non seulement intramusculaire mais aussi intramyocytaire. Si elles confirment bien sûr que l'insulinorésistance est corrélée à l'importance de la masse grasse corporelle totale, elles font ressortir une bien meilleure corrélation avec le contenu intramyocytaire en triglycérides. Comment l'accumulation ectopique de ces lipides peut-elle interférer avec le métabolisme du glucose chez les patients diabétiques de type 2? Le biochimiste anglais Philip Randle avait proposé dès les années  1980 l'idée d'un «cycle glucoseacides gras» (appelé cycle de Randle) : les fortes concentrations d'acides gras circulants induisaient in  fine une réduction du fonctionnement du transporteur membranaire de glucose (et du captage de glucose). Si le mécanisme de cette inhibition a longtemps été débattu, on considère actuellement :

1. que ce sont bien les lipides intracellulaires qui sont directement responsables de la réduction du transport de glucose ;

2. que l'accumulation intracellulaire des lipides de type acyl-CoA et DAG (diacylglycérols) est d'autant plus élevée que les concentrations plasmatiques d'acides gras sont élevées;

3. que les acyl-CoA et diacylglycérols freinent la signalisation insulinique intracellulaire et contribuent de ce fait à limiter la translocation insulinodépendante des transporteurs GLUT4 à la membrane de myocytes.

Quelle est la connexion entre accumulation de métabolites dérivés des lipides et la voie de signalisation de l'insuline ? Les médiateurs lipidiques qui s'accumulent dans les muscles squelettiques (DAG, céramides) activent certaines PKC (PKC-θ en particulier), ce qui augmente la phosphorylation des résidus sérine appartenant à l'IRS (et diminue donc la fonctionnalité de cette dernière). Cela a pour effet d'empêcher l'interaction de l'IRS avec la PI3K (PI3 kinase); la voie intracellulaire de signalisation de l'insuline s'en trouve diminuée, entraînant une réduction du transport de glucose et de la synthèse de glycogène dans la cellule musculaire. Enfin, le dysfonctionnement mitochondrial musculaire prédispose à l'accumulation de ROS (espèces réactives de l'oxygène) et à l'augmentation du SRE (stress du réticulum endoplasmique) (voir Zoom 4.1), ce qui exacerbe encore la résistance à l'insuline [10, 13–16] (figure 4.7).

Il existe aussi une composante inflammatoire dans l'installation de l'insulinorésistance musculaire  [10, 14, 15]. Elle est la conséquence de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les tissus adipeux diabétiques. Les cytokines (TNFα, IL-6) libérées par les tissus adipeux et qui atteignent les muscles via la circulation générale y réduisent la cascade de signalisation de l'insuline. Quelle est la connexion entre la sécrétion de cytokines et la voie de signalisation de l'insuline ? Le TNFα et l'IL-6 en se liant aux récepteurs des cytokines comme TNFR activent diverses sérine/ thréonine kinases comme JNK (JUN amino-terminal kinase) et IKKβ (IκB kinase) qui phosphorylent le substrat du récepteur de l'insuline (IRS) sur des résidus sérine et réduisent ainsi la cascade de signalisation de l'insuline. Le TNFα et l'IL-6 stimulent en outre la transcription des protéines SOCS (suppresseurs de la signalisation des cytokines) qui diminuent la phosphorylation sur des résidus tyrosine de l'IRS (et diminue donc la fonctionnalité de cette dernière). Il est enfin probable que les AGL circulants à concentration élevée renforcent directement l'activité de ce réseau toxique, car ils sont capables de se fixer sur les récepteurs de type TLR4 (récepteur de type Toll 4) et d'activer JNK et IKKβ (figure 4.7).

On retiendra donc que l'excès d'acides gras et de cytokines induit une insulinorésistance musculaire par des mécanismes très proches et complémentaires.

Vous venez de découvrir un extrait de l'ouvrage Physiopathologie du diabète S’ouvre dans une nouvelle fenêtre Mécanismes d’une pandémie silencieuse

Bernard Portha Professeur émérite de physiologie Laboratoire B2PE (Biologie et pathologie du pancréas endocrine), Unité BFA (Biologie fonctionnelle et adaptive), CNRS UMR 8251, Université Paris Cité, Paris, France

Physiopathologie du diabète S’ouvre dans une nouvelle fenêtre de Bernard Portha. © 2022, Elsevier Masson SAS

Je découvre le livre S’ouvre dans une nouvelle fenêtre

Voir l'intégralité de notre catalogue sur notre site :  www.elsevier-masson.fr S’ouvre dans une nouvelle fenêtre

Pour consulter l'ensemble des ouvrages dans la spécialité cliquez-ici S’ouvre dans une nouvelle fenêtre

N'hésitez pas commander directement cet ouvrage Physiopathologie du diabète | Livre | 9782294780257 (elsevier-masson.fr) S’ouvre dans une nouvelle fenêtre