Effet placebo

Effet placebo¹

Ce qu'il faut comprendre

Le placebo (mot latin dont la traduction est « je plairai ») est une procédure thérapeutique factice simulant un traitement réel. L'effet du placebo est la réponse psychocorporelle à ce traitement. L'étude de l'effet d'un placebo s'attache à analyser les mécanismes neurobiologiques qui, à partir d'un contexte environnemental, vont élaborer une réponse comportementale dans le sens d'une amélioration de l'état de santé. Cet effet n'est pas spécifique à la douleur, il est constaté dans divers champs de la médecine. Sa mise en évidence expérimentale se fait en comparant un groupe d'évolution naturelle d'une douleur avec un groupe recevant un médicament inerte. La différence mesurée entre les deux groupes est donc l'effet du placebo. Les études se sont surtout attachées à étudier les différents paramètres déterminant et influençant la réponse au placebo comme l'attente d'un effet favorable, les expériences antérieures, les instructions données par le soignant, l'environnement social, etc.

Données cliniques

L'effet contextuel peut être évalué, sur un modèle de douleur standardisé, par l'administration d'un traitement réel (morphine) administré à l'insu du patient versus un placebo donné en ouvert, par un soignant « convainquant » quant à l'efficacité du traitement, pourtant factice. L'effet pharmacologique, isolé de toute intervention humaine, ne dépasse l'effet contextuel sur la douleur (perfusion en présence humaine) qu'à partir de 12 mg, démontrant par là même la puissance de l'effet placebo. L'impact des injonctions verbales a été étudié sur un modèle de douleur postopératoire d'avulsion dentaire.

L'effet antalgique d'un placebo donné en perfusion est évalué en fonction des trois types d'injonctions verbales :

• « On vous administre un super painkiller qui va vous enlever la douleur. »

• « On ne sait pas ce qu'il y a dans la perfusion : soit un antalgique, soit un produit inerte. »

• « Il n'y a pas d'antalgique dans la perfusion. »

Parallèlement, on autorise les patients à prendre des doses de secours antalgiques de buprénorphine laissées à disposition. Pour un même niveau de douleur, la consommation de buprénorphine varie respectivement de 7,65, 9,15 et 11,55 mg, la différence étant liée au type d'injonction verbale.

Effet du conditionnement et de l'apprentissage

L'effet du placebo est renforcé par l'expérience antérieure d'un soulagement efficace, un bon exemple en étant les céphalées. Le conditionnement résulte du couplage entre un signal et l'effet d'une thérapeutique active. Après une phase d'« entraînement », la simple application du signal procure l'effet clinique du traitement actif. Ainsi, l'effet du placebo est renforcé après une phase de conditionnement où le sujet expérimente un soulagement avec une substance active (ou simulée active) avant d'être exposé à une molécule inerte. L'exemple expérimental de l'effet antalgique d'une crème inerte sur une stimulation nociceptive cutanée localisée passe par une première étape où l'on suggère au sujet que la crème est anesthésiante, puis une deuxième étape de conditionnement où l'on simule une antalgie en diminuant l'intensité du stimulus douloureux à l'insu du sujet. À la suite de la période de conditionnement, l'application de la crème inerte entraîne un fort effet placebo antalgique sur le stimulus redevenu nociceptif. En outre, un effet somatotopique a été démontré.

Le conditionnement est efficace s'il déclenche l'attente d'un effet positif. Plus l'effet d'attente est renforcé et spécifique, plus la réponse est importante. Néanmoins, un conditionnement sans suggestion verbale explicite (simple appariement entre un signal lumineux et une stimulation douloureuse) est efficace, sans que l'on retrouve de lien entre l'effet du placebo et l'anticipation, le conditionnement et la peur avant la stimulation. Il a aussi été montré que, après un conditionnement lumineux, on retrouve un effet du placebo après présentation infraliminale du même stimulus lumineux. On peut donc obtenir un effet placebo sans interaction consciente, par un mécanisme de conditionnement « caché » distinct du conditionnement habituel [1]. Par ailleurs, après un conditionnement renforcé (modèle de la crème antalgique), l'effet antalgique du placebo persiste après la révélation au sujet du caractère neutre de la crème. Le conditionnement persiste, alors que la vraie nature de la manipulation est révélée. Conditionnement et anticipation d'un effet favorable interviennent donc comme des éléments déterminants dans l'effet placebo, mais ne l'expliquent pas isolément. Des éléments préconscients et des processus conceptuels en lien avec des expériences antérieures attribuant un effet positif plausible à une injonction thérapeutique interviennent très probablement [2]. La relation sociale est aussi un facteur renforçant la réponse placebo. Expérimentalement, l'observation d'un soulagement mimé par un comédien renforce l'efficacité du placebo appliqué ensuite au sujet observant. La question du placebo ouvert (open placebo), cas où le patient est averti du caractère inactif de la thérapeutique, interroge sur la nécessité ou non de dissimuler au patient la nature exacte du produit pour avoir un effet placebo optimal [3]. Dans différents modèles cliniques (côlon irritable, rhinite allergique et lombalgie chronique), l'administration d'un placebo en ouvert a montré un effet favorable sur les douleurs et les capacités fonctionnelles. La divulgation de l'effet inerte du médicament n'empêche donc pas la réalisation de l'effet placebo.

Données neurobiologiques

L'effet placebo ne peut pas être expliqué par un mécanisme neuro- ou psychobiologique simple. La réponse placebo, où le système nerveux central convertit la prise d'un médicament factice en une modification physiologique dans le corps et le cerveau, passe par la mise en jeu de l'activation de zones cérébrales spécifiques et d'un système de neurotransmetteurs. Les structures cérébrales impliquées lors de l'effet placebo ont été mises en évidence par l'imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle, la tomographie par émission de positons (TEP-scan) et le marquage de récepteurs. Elles concernent essentiellement le lobe préfrontal et témoignent de l'activité de l'effet placebo sur le network de la douleur. Un fort effet placebo entraîne une extinction du réseau neuronal modulant la douleur. Lorsqu'il y a une déconnexion entre le lobe frontal et le reste du cerveau – réalisée par rTMS (repetitive transcranial magnetic stimulation) ou constatée dans la maladie d'Alzheimer –, l'effet du placebo s'éteint. Un lien existe entre la commande frontale (gyrus cingulaire antérieur et cortex préfrontal dorsolatéral) et l'activation de la substance grise périaqueducale et les noyaux du tronc cérébral (bulbe rostro-ventro-médial [RVM] et locus coeruleus) modulant l'activité de la corne postérieure de le moelle épinière (CPME) par les voies descendantes inhibitrices. La neuromédiation fait intervenir des mécanismes opioïdergiques et dopaminergiques. La médiation opioïde est documentée par l'annulation de l'effet placebo lors de l'administration de naloxone (1978). En utilisant une technique d'imagerie moléculaire, sur un modèle de douleur expérimentale, Zubieta et al. [4]. démontrent une activation du système opioïde endogène à l'origine de la réponse placebo avec un effet graduel. Les régions cérébrales spécifiquement activées sont le cortex préfrontal, le gyrus cingulaire antérieur, l'insula et le noyau accumbens. Une corrélation entre l'activation du gyrus cingulaire antérieur et la SGPA est montrée. L'activation du système de récompense à médiation dopaminergique renforce l'effet placebo lors de l'attente d'un effet favorable. Lors de l'analgésie placebo, on retrouve une augmentation de l'activité des récepteurs dopaminergiques dans le noyau accumbens (diminution en cas de nocebo) [5]. Durant la période d'attente d'un effet favorable, avant même sa survenue, on constate une sécrétion accrue de dopamine proportionnelle à l'importance de cet effet. En comparant l'activation du noyau accumbens en IRM fonctionnelle dans le cadre d'une récompense financière et la réponse placebo sur un modèle de douleur expérimentale en TEP-scan, on retrouve une corrélation graduelle entre l'activation du système de la récompense et la réponse placebo. L'analyse de la réponse dopaminergique et opioïdergique, par la technique de la TEP, montre que le placebo active le système opioïdergique dans le gyrus cingulaire antérieur, l'insula et le cortex orbitofrontal, le noyau accumbens, l'amygdale et la SGPA, et que l'activation dopaminergique concerne les noyaux ventraux de la base, dont le noyau accumbens. Les deux systèmes sont donc associés à la fois durant la période d'anticipation et dans la phase effective du placebo [1].

Conséquences de l'effet placebo sur les études cliniques et notre pratique

Dans les études cliniques, le produit testé est généralement évalué contre un placebo reçu par un autre groupe de patient. Il se peut que l'effet pharmacologique soit favorable pour le symptôme, mais que l'effet placebo masque cette efficacité. Des données récentes montrent que, dans les essais cliniques américains sur les douleurs neuropathiques, l'effet dans le groupe placebo augmente avec le temps [6]. D'autres modèles sont peut-être à concevoir, comme l'évaluation de l'efficacité d'un antalgique sur la réponse en IRM fonctionnelle d'un signal cérébral de structures connues pour être impliquées dans la douleur. Dans notre pratique clinique, l'utilisation d'un placebo peut poser des questions éthiques évidentes. La « mise à l'épreuve » d'un patient avec un placebo est plus que condamnable. L'étiquette de « simulateur » facilement apposée à un patient répondeur au placebo trouve ici toute sa limite, et nous interroge quant à l'interrelation entre le patient, le médecin et le cerveau. L'effet placebo (voir aussi chapitre 6) est donc partie prenante dans tout effet thérapeutique. La prédiction de la capacité d'un individu à moduler une réponse physiologique en lien avec une injonction thérapeutique est soumise à différents facteurs comme la mobilisation de ressources internes liées au changement (sous-tendue par la neurobiologie). Le lien construit au cours du parcours du patient entre une injonction thérapeutique et l'attribution d'un effet favorable sur la santé est certainement central dans l'efficacité du traitement. Cela nous questionne quant à ce qu'est réellement le médicament et, surtout, la façon de l'administrer. De multiples paramètres (éléments historiques, mnésiques et émotionnels) interviennent. Renforcer l'effet d'attente favorable du patient est certainement un moyen de mieux soulager, avec moins de médicaments.

Conclusion

Contrairement à ce que l'on peut penser, le placebo est tout sauf inerte : il est fait de mots, de rituels, de symboliques et de significations positives. Il est présent dans tout acte thérapeutique notamment interventionnel. Renforcer l'effet placebo, dans notre pratique de soins, est essentiel, car il est un témoin de la qualité de la relation thérapeutique entre le patient et le soignant. Cela passe par une écoute empathique, une incitation à l'attente d'un effet favorable, la mise en perspective des expériences antérieures positives, un travail sur les instructions données par le soignant dans le but d'une véritable éducation thérapeutique du patient (vécu, consignes données et comprises par le patient). Nous garderons toujours à l'esprit que le placebo pose des questions éthiques évidentes et que la réponse au placebo ne veut pas dire simulation.

¹ Ce chapitre est repris de l'ouvrage Médecine de la douleur pour le praticien, coordonné par Alain Serrie, Claire Delorme et Marie Louise Navez et publié aux éditions Elsevier Masson en 2020.

Baylot D., Médecin Algologue, Clinique Mutualiste de Saint Etienne et Centre Léon Bérard, Lyon.

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Références

[1] Enck P, Benedetti F, Schedlowski M. New insights into the placebo and nocebo responses. Neuron 2008 ;59:195–206. [2] Geuter S, Koban L, Wager TD. The Cognitive neuroscience of placebo effects  : concepts, predictions, and physiology. Annu Rev Neurosci 2017 ;40:167–88. [3] Benedetti F, Carlino E, Pollo A. How placebos change the patient's brain. Neuropsychopharmacology 2011 ;36:339–54. [4] Zubieta J, Bueller J, Jackson L. Placebo effects mediated by endogenous opioid activity on opioid receptors. JNeurosci 2005 ;25(34):7754–62. [5] Wager TD, Atlas LY. The neuroscience of placebo effects : connecting context, learning and health. Nat Rev Neurosci 2015 ;16:403–18. [6] Tuttle AH, Tohyama S, Ramsay T. Increasing placebo responses over time in the U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain 2015 ; 156 : 2616-26.