Les bases de l'immunologie fondamentale et clinique

Un panorama complet et abordable des concepts essentiels de l’immunologie !

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1. Introduction au système immunitaire.

2. Immunité innée.

3. Capture des antigènes et présentation aux lymphocytes.

4. Reconnaissance des antigènes dans le système immunitaire adaptatif.

5. Immunité cellulaire.

6. Mécanismes effecteurs de l'immunité cellulaire.

7. Réponses immunitaires humorales.

8. Mécanismes effecteurs de l'immunité humorale.

9. Tolérance immunologique et auto-immunité

10. Immunologie des tumeurs et de la transplantation

11. Hypersensibilités.

12. Immunodéficiences congénitales et acquises.

• Annexe I - Caractéristiques principales d'un choix de molécules CD

• Annexe II - cytokines.

• Annexe III - Cas cliniques.

• Annexe IV -Glossaire.

• Annexe V - Glossary

Nous vous proposons de découvrir le début du chapitre 3.

Capture des antigènes et présentation aux lymphocytes Ce que voient les lymphocytes

PLAN DU CHAPITRE

• Antigènes reconnus par les lymphocytes T

• Capture des antigènes protéiques par les cellules présentatrices d'antigènes

• Structure et fonction des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité

  • Structure des molécules du CMH

  • Propriétés des gènes et des protéines du CMH

  • Liaison des peptides aux molécules du CMH

• Apprêtement et présentation des antigènes protéiques

  • Apprêtement des antigènes cytosoliques pour une présentation par les molécules du CMH de classe I

  • Apprêtement des antigènes internalisés pour une présentation par les molécules du CMH de classe II

  • Présentation croisée d'antigènes internalisés aux lymphocytes T CD8⁺

  • Signification physiologique de la présentation des antigènes par le CMH

• Fonctions des cellules présentatrices d'antigènes autres que la présentation antigénique

• Reconnaissance d'antigènes par les cellules B et d'autres lymphocytes

Les réponses immunitaires adaptatives sont déclenchées lorsque les récepteurs d'antigène des lymphocytes reconnaissent les antigènes. Les lymphocytes B et T diffèrent quant aux types d'antigènes qu'ils sont en mesure de reconnaître. Les récepteurs d'antigène des lymphocytes B, c'est-à-dire des anticorps liés à la membrane, peuvent reconnaître diverses macromolécules (protéines, polysaccharides, lipides et acides nucléiques) sous forme soluble ou associées à la surface cellulaire, ainsi que des petites substances chimiques. Par conséquent, les réponses de l'immunité humorale assurées par les lymphocytes B peuvent être déclenchées contre de nombreux types de parois cellulaires et d'antigènes solubles microbiens. Quant aux récepteurs d'antigène de la plupart des lymphocytes T, ils ne décèlent que des fragments peptidiques d'antigènes protéiques, et seulement lorsque ces peptides sont présentés sur des surfaces cellulaires liés à des protéines spécialisées appelées molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Puisque des peptides antigéniques s'associent aux molécules du CMH à l'intérieur de cellules, les réponses immunitaires des cellules T ne peuvent être générées qu'envers des antigènes protéiques produits à l'intérieur des cellules ou captées par celles-ci. Ce chapitre est consacré plus particulièrement à la nature des antigènes qui sont reconnus par les lymphocytes. Le chapitre 4 décrit les récepteurs qu'utilisent les lymphocytes pour détecter ces antigènes.

L'induction des réponses immunitaires par les antigènes est un processus hautement organisé comportant de nombreuses caractéristiques remarquables. La première est la très faible proportion des lymphocytes naïfs spécifiques d'un antigène donné ; moins de 1 sur 10⁵ ou 10⁶ lymphocytes circulants. Cette fraction très réduite des lymphocytes de l'organisme doit rapidement localiser l'antigène et réagir à sa présence, quel que soit l'endroit où il pénètre dans l'organisme. La deuxième est la variation des réponses immunitaires adaptatives en fonction des divers types de microbes en cause. En fait, le système immunitaire doit réagir de différentes manières, y compris pour un même microbe lorsque celui-ci passe par différents stades de son cycle vital. Par exemple, si un pathogène, par exemple un virus, a pénétré dans le courant sanguin, la défense dépend des anticorps ; ceux-ci se lient au virus, l'empêchent d'infecter les cellules et contribuent à son élimination. La production de puissants anticorps requiert l'activation de lymphocytes T auxiliaires CD4⁺. Toutefois, après que le pathogène a infecté les cellules, les anticorps ne sont plus efficaces puisqu'ils n'y ont pas accès ; il est alors nécessaire d'activer les lymphocytes T cytotoxiques CD8⁺ (CTL) afin qu'ils détruisent les cellules infectées et éliminent ainsi le réservoir de l'infection. Par conséquent, nous nous heurtons à deux questions importantes.

• Comment les rares lymphocytes naïfs spécifiques d'un antigène microbien particulier arrivent-ils à trouver ce microbe, en particulier si on considère que les microbes peuvent pénétrer n'importe où dans l'organisme ?

• Comment les différents types de lymphocytes T reconnaissent-ils les microbes dans différents compartiments cellulaires ? Spécifiquement, les lymphocytes T auxiliaires reconnaissent et répondent aux microbes extracellulaires et aux intracellulaires qui peuvent être internalisés dans des compartiments vésiculaires des cellules hôtes, tandis que les CTL tuent les cellules infectées qui abritent des antigènes microbiens dans le cytosol et le noyau en dehors du compartiment vésiculaire. Comme nous le verrons dans ce chapitre, les molécules du CMH jouent un rôle central dans cette ségrégation de la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T.

Ces deux questions trouvent réponse dans le fait que le système immunitaire a développé un système hautement spécialisé destiné à capter et présenter les antigènes aux lymphocytes. Les recherches menées par les immunologistes, les biologistes cellulaires et les biochimistes ont conduit à une compréhension détaillée des processus par lesquels les antigènes protéiques sont captés, dégradés (apprêtement, ou antigen processing) puis présentés, afin d'être reconnus par les lymphocytes T. Il s'agit du principal sujet abordé dans ce chapitre.

Antigènes reconnus par les lymphocytes T

La majorité des lymphocytes T reconnaissent les antigènes peptidiques liés aux molécules du CMH des cellules présentatrices d'antigènes (APC). Le CMH est un locus génétique dont les protéines principales assurent la fonction de molécules de présentation des peptides au sein du système immunitaire.

Les lymphocytes T CD4⁺ et CD8⁺ ne peuvent déceler des peptides que lorsque ceux-ci sont présentés par les molécules du CMH de l'individu. Cette propriété des lymphocytes T porte le nom de restriction par le CMH. Le récepteur des lymphocytes T (TCR) reconnaît certains résidus d'acides aminés de l'antigène peptidique, mais reconnaît simultanément les résidus de la molécule du CMH qui présente ce peptide (fig. 3.1).

Fig. 3.1. Modèle montrant comment un TCR reconnaît un peptide antigénique présenté par une molécule du CMH. Les molécules du CMH sont exprimées sur les cellules présentatrices d'antigènes et présentent des peptides provenant d'antigènes protéiques. Les peptides se lient aux molécules du CMH par l'intermédiaire des résidus d'ancrage, qui fixent les peptides dans des poches se trouvant dans les molécules du CMH. Le TCR de chaque lymphocyte T reconnaît certains résidus d'acides aminés du peptide et certains résidus (polymorphes) de la molécule du CMH.

Chaque TCR, et donc chaque clone de cellules T CD4⁺ ou CD8⁺, reconnaît un peptide présenté par une des nombreuses molécules du CMH chez chaque individu. Les propriétés des molécules du CMH et la signification de la restriction par le CMH sont décrites ultérieurement dans ce chapitre. La manière dont nous générons des lymphocytes T qui reconnaissent les peptides présentés uniquement par les molécules du CMH du soi est décrite dans le chapitre 4. De plus, certaines petites populations de lymphocytes T peuvent reconnaître des lipides et d'autres antigènes non peptidiques présentés par des molécules non polymorphes semblables aux molécules du CMH de classe I, ou sans qu'un système de présentation antigénique spécialisé ne soit nécessaire.

Les cellules qui captent les antigènes microbiens et les présentent afin qu'ils soient reconnus par les lymphocytes T portent le nom de cellules présentatrices d'antigènes (APC). Il est nécessaire que les lymphocytes T naïfs voient les antigènes présentés par des cellules dendritiques afin de déclencher l'expansion clonale et la différenciation des lymphocytes T en cellules effectrices et mémoire. Des lymphocytes T effecteurs différenciés doivent à nouveau reconnaître des antigènes, qui peuvent être présentés par différents types d'APC à côté des cellules dendritiques afin d'activer leurs fonctions effectrices dans le cadre des réponses immunitaires humorale et cellulaire. Nous décrivons d'abord comment les APC captent et présentent des antigènes afin de déclencher les réactions immunitaires, puis comment les molécules du CMH interviennent dans la présentation de l'antigène aux lymphocytes T.

Capture des antigènes protéiques par les cellules présentatrices d'antigènes

Les antigènes protéiques microbiens qui pénètrent dans l'organisme sont captés surtout par les cellules dendritiques et concentrés dans les organes lymphoïdes périphériques (secondaires) dans lesquels les réponses immunitaires sont déclenchées (fig. 3.2).

Fig. 3.2. Capture et présentation des antigènes microbiens. Les microbes pénètrent à travers un épithélium et sont captés par des cellules présentatrices d'antigènes présentes dans les tissus, ou bien ils pénètrent dans les vaisseaux lymphatiques ou les vaisseaux sanguins. Les microbes et leurs antigènes sont transportés vers les organes lymphoïdes périphériques, les ganglions lymphatiques et la rate, où les fragments peptidiques d'antigènes protéiques sont présentés par des molécules (CMH) de cellules dendritiques pour être reconnus par les lymphocytes T.

Les microbes pénètrent dans l'organisme principalement par contact cutané, par ingestion gastro-intestinale, par inhalation respiratoire et contamination du tractus génito-urinaire par contact sexuel. Certains microbes peuvent entrer dans le courant sanguin. Des antigènes microbiens peuvent également être produits dans n'importe quel tissu infecté. En raison de la vaste surface des barrières épithéliales, du grand volume de sang, de tissu conjonctif et des organes, il serait impossible pour les lymphocytes de toutes les spécificités possibles de patrouiller efficacement dans tous ces sites à la recherche d'envahisseurs étrangers ; au lieu de cela les antigènes sont transportés dans les organes lymphoïdes à travers lesquels les lymphocytes circulent.

Des antigènes sont transférés dans les organes lymphoïdes périphériques de deux manières.

• Les microbes ou leurs antigènes peuvent pénétrer dans la lymphe ou le sang et gagner respectivement les ganglions lymphatiques ou la rate, où ils sont captés par les cellules dendritiques résidentes et présentés aux cellules T. D'autres APC peuvent également capter des antigènes et les présenter aux lymphocytes B dans ces organes.

• Les cellules dendritiques de l'épithélium, des tissus conjonctifs et des organes transportent les antigènes microbiens aux organes lymphoïdes. Ce processus implique une série d'événements après la rencontre des cellules dendritiques avec des microbes : capture des antigènes, activation des cellules dendritiques, migration des cellules porteuses de l'antigène vers les ganglions lymphatiques et présentation de l'antigène aux lymphocytes T. Nous allons maintenant décrire ces étapes.

Toutes les surfaces séparant l'organisme de l'environnement extérieur sont bordées par des épithéliums continus, qui dressent une barrière à l'infection. Les épithéliums et les tissus sous-épithéliaux contiennent un réseau de cellules pourvues de longues extensions et appelées cellules dendritiques ; ces cellules sont aussi présentes dans les zones riches en lymphocytes T des organes lymphoïdes périphériques et, en nombre moindre, dans la plupart des autres organes (fig. 3.3).

Fig. 3.3. Cellules dendritiques. A. Les cellules dendritiques immatures résident dans les tissus comportant des épithéliums, notamment la peau, et forment un réseau de cellules présentant des prolongements, apparaissant en bleu sur une coupe de peau marquée en immunohistochimie par un anticorps spécifique des cellules dendritiques. B. Les cellules dendritiques matures résident dans les zones riches en lymphocytes T des ganglions lymphatiques (et de la rate, non représentée), et sont visibles sur la coupe d'un ganglion lymphatique exposée à des anticorps conjugués à un fluorochrome et dirigés contre les cellules dendritiques (rouge) ou contre les lymphocytes B des follicules (vert). Notez que les cellules dendritiques sont dans les mêmes régions du ganglion lymphatique que les cellules T (voir fig. 1.18B). Source : A, avec l'autorisation du Dr Y.L. Liu, MD, Anderson Cancer Center, Houston, TX. B, avec l'autorisation des Drs Kathryn Pape et Jennifer Walter, University of Minnesota Medical School, MN.

On distingue deux populations principales de cellules dendritiques : les « conventionnelles » (ou classiques) et les « plasmacytoïdes » ; elles diffèrent par leur localisation et leurs réponses (fig. 3.4).

Fig. 3.4. Populations de cellules dendritiques. Cette figure énumère les propriétés des deux principales classes de cellules dendritiques : les classiques (ou conventionnelles) et les plasmacytoïdes. On a décrit de nombreuses sous-populations de cellules dendritiques conventionnelles (non représentées) qui peuvent exercer des fonctions spécialisées dans différents tissus. La dectine est un récepteur pour des glucides. IL : interleukine ; TLR : récepteur de type toll ; TNF : facteur de nécrose tumorale.

La majorité des cellules dendritiques dans les tissus et les organes lymphoïdes appartiennent au sous-ensemble conventionnel. Dans la peau, les cellules dendritiques épidermiques sont dites de Langerhans. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont qualifiées de la sorte en raison de leur ressemblance morphologique avec les plasmocytes ; elles sont présentes dans le sang et les tissus. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont la principale source d'interféron de type I dans les réponses immunitaires innées aux infections virales (voir chapitre 2).

Les cellules dendritiques utilisent divers récepteurs membranaires pour lier les microbes, comme les lectines de surface cellulaire qui reconnaissent des structures glucidiques typiques du microbe, mais non les glycoprotéines mammaliennes. Ces microbes ou leurs antigènes entrent en général dans les cellules dendritiques par phagocytose ou endocytose dépendant de récepteurs. Durant la capture des antigènes par les cellules dendritiques, des produits microbiens stimulent les réactions immunitaires innées en se liant aux récepteurs de type Toll (TLR) et à d'autres récepteurs innés de motifs microbiens dans les cellules dendritiques ainsi que dans les cellules épithéliales tissulaires et les macrophages résidents (voir chapitre 2). Ceci aboutit à la production de cytokines inflammatoires comme le facteur de nécrose tumorale (TNF, tumor necrosis factor) et l'interleukine-1 (IL-1). La combinaison de la signalisation des récepteurs innés et celle des cytokines active les cellules dendritiques et entraîne ainsi plusieurs changements dans leur phénotype, leur migration et leur fonction.

Activées, les cellules dendritiques conventionnelles perdent leur adhérence aux épithéliums et commencent à exprimer le récepteur de chimiokine CCR7, qui est spécifique de cytokines chimiotactiques (chimiokines) produites par l'endothélium des vaisseaux lymphatiques et par des cellules stromales dans la zone des cellules T des ganglions lymphatiques. Ces chimiokines attirent, hors de l'épithélium, les cellules dendritiques, qui gagnent alors, par les vaisseaux lymphatiques, les ganglions qui drainent cet épithélium (fig. 3.5).

Fig. 3.5. Capture, transport et présentation des antigènes protéiques par les cellules dendritiques. Des cellules dendritiques immatures se trouvant dans les tissus épithéliaux servant de barrières, tels que l'épithélium ou le derme de la peau, montré ici captent les antigènes microbiens, sont activées et quittent l'épithélium. Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques locorégionaux, car elles sont attirées dans ces zones par des chimiokines produites dans les vaisseaux lymphatiques et les ganglions. En réponse à des signaux induits par le microbe (par exemple, les signaux des TLR), les cellules dendritiques arrivent à maturité et acquièrent la capacité de présenter des antigènes aux lymphocytes T naïfs dans les ganglions lymphatiques. Les cellules dendritiques, lors des différentes étapes de leur maturation, peuvent exprimer différentes protéines membranaires. Les cellules dendritiques immatures expriment des récepteurs de surface qui capturent les antigènes microbiens, tandis que les cellules dendritiques matures expriment de nombreuses molécules du CMH et de costimulation, dont la fonction est de stimuler les lymphocytes T.

Au cours du processus de migration, les cellules dendritiques deviennent matures, c'est-à-dire que ces cellules aptes à capter les antigènes se transforment en APC capables de stimuler les lymphocytes T. Cette maturation se traduit par une augmentation de la synthèse et par une expression stable des molécules du CMH présentant l'antigène aux lymphocytes T, mais également de costimulateurs, introduits dans le chapitre 2, comme molécules nécessaires pour que les réponses des lymphocytes T soient complètes.

Il résulte de cette séquence d'événements que les antigènes protéiques microbiens qui pénètrent dans l'organisme sont transportés et concentrés dans les régions des ganglions lymphatiques (et la rate) où ces antigènes ont la plus grande probabilité de rencontrer les lymphocytes T. Rappelez-vous que les lymphocytes T naïfs recirculent continuellement à travers les ganglions lymphatiques et expriment également CCR7, qui favorise leur entrée dans les zones des cellules T des ganglions lymphatiques (voir chapitre 1). Par conséquent, les APC professionnelles transportant les antigènes captés et les lymphocytes T naïfs prêts à reconnaître les antigènes se retrouvent dans les ganglions lymphatiques. Ce processus est remarquablement efficace. On estime que si des antigènes microbiens sont introduits dans un site quelconque de l'organisme, une réponse des lymphocytes T à ces antigènes peut débuter dans les ganglions lymphatiques drainant ce site dans un délai de 12 à 18 heures.

Différents types d'APC assurent des fonctions distinctes dans les réponses immunitaires dépendantes des lymphocytes T (fig. 3.6).

Fig. 3.6. Principales cellules présentatrices d'antigènes. Le tableau résume les propriétés principales des APC qui expriment le CMH de classe II et présentent les antigènes aux lymphocytes T auxiliaires CD4⁺. D'autres types cellulaires, comme les cellules vasculaires endothéliales, expriment également le CMH de classe II, mais leurs rôles dans le déclenchement des réactions immunitaires antimicrobiennes ne sont pas établis. Dans le thymus, des cellules épithéliales expriment des molécules du CMH de classe II et interviennent dans la maturation et la sélection des cellules T. Toutes les cellules nucléées peuvent présenter des peptides associés au CMH de classe I à des cellules T CD8⁺. IFN-γ : interféron-γ ; IL-4 : interleukine-4 ; TLR : récepteur de type Toll.

• Les cellules dendritiques représentent les principaux inducteurs des réponses T-dépendantes, parce que ces cellules sont localisées dans les sites d'entrée des microbes et sont les APC les plus efficaces pour activer les lymphocytes T naïfs.

• Un type important d'APC pour les cellules T effectrices, spécialement de la lignée des cellules T auxiliaires, est le macrophage, qui est abondant dans tous les tissus. Au cours des réactions immunitaires cellulaires, les macrophages phagocytent les microbes et présentent les antigènes de ces microbes aux lymphocytes T effecteurs, qui sont ainsi réactivés et stimulent à leur tour l'activité lytique des macrophages sur les microbes ingérés (voir chapitre 6).

• Les lymphocytes B endocytent des antigènes protéiques et les présentent aux lymphocytes T auxiliaires dans les tissus lymphoïdes ; ce processus joue un rôle important dans le développement des réponses immunitaires humorales aux antigènes protéiques (voir chapitre 7).

• Comme cela est décrit plus loin dans ce chapitre, toute cellule nucléée contenant dans son cytosol des antigènes protéiques étrangers (microbiens ou tumoraux) peut présenter des peptides dérivés de ces antigènes aux cellules T CD8

  ⁺

  .

Après avoir décrit la manière dont les antigènes protéiques sont captés, transportés et concentrés dans les organes lymphoïdes, la question est maintenant de savoir comment ces antigènes sont présentés aux lymphocytes T. Pour répondre à cette question, il est nécessaire de connaître la structure des molécules du CMH et d'examiner comment elles interviennent dans les réponses immunitaires.

Vous venez de lire un extrait de l'ouvrage Les bases de l'immunologie fondamentale et clinique.Les bases de l'immunologie fondamentale et clinique © 2020, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

Auteurs

Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai

Traduit par Pierre L. Masson, Professeur émérite de l’Université Catholique de Louvain (UCL), Belgique.

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Abul K. Abbas, MBBSAndrew H. Lichtman, MD, PhDShiv Pillai, MBBS, PhDPr Pierre L. MassonTraduction de la 6e édition américaineDavid L. Baker, MA DNA Illustrations, Inc.