Pharmacie clinique et thérapeutique

Traitement des infections digestives

(à l'exception de l'ulcère à Helicobacter pylori et des diarrhées infectieuses)

Jean-Daniel Kaiser, Joël Leroy, Samuel Limat

Auteurs

Jean-Daniel Kaiser : praticien hospitalier, pharmacien, pôle pharmacie – stérilisation – information médicale, hôpitaux civils de Colmar.Joël Leroy : praticien hospitalier, infectiologue, service des maladies infectieuses et hygiène hospitalière, ARlin Bourgogne Franche-Comté, CHU de Besançon.Samuel Limat : professeur des universités en pharmacie clinique, UFR médecine et pharmacie ; praticien hospitalier, CHU de Besançon

Plan du chapitre

Généralités

Stratégie thérapeutique

Optimisation thérapeutique

POINTS CLÉS

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Les infections digestives représentent un ensemble de tableaux cliniques très variés. Tous les étages anatomiques du tube digestif peuvent être le siège d'une infection digestive, ce qui influe directement sur la prise en charge anti-infectieuse du patient. À l'étage sus-mésocolique, on rencontre :

• les complications des ulcères gastro-duodénaux ;

• les abcès hépatiques ;

• les infections des voies biliaires (cholécystite et angiocholite) ;

• les pancréatites et kystes pancréatiques.

À l'étage sous-mésocolique, on rencontre :

• les infections de l'intestin grêle (diverticule de Meckel, fistules, péritonites, etc.) ;

• l'appendicite aiguë ;

• les sigmoïdites diverticulaires ;

• les péritonites primitives ou secondaires.

La prise en charge des patients nécessite :

• une antibioprophylaxie couvrant les germes principaux en fonction de la chirurgie prévue ;

• une antibiothérapie probabiliste curative si nécessaire orientée par l'épidémiologie bactérienne (pari microbiologique). Étage sus-mésocolique : Escherichia coli, cocci Gram + (streptocoque, staphylocoque, etc.), anaérobies, Candida; étage sous-mésocolique : bacilles Gram– (E. coli, Proteus, Klebsiella, etc.), cocci Gram + (streptocoque, etc.), anaérobies ;

• la préparation du patient en vue d'une prise en charge chirurgicale.

Généralités

Les infections intra-abdominales (IIA) englobent de nombreuses conditions pathologiques. Elles concernent le péritoine (péritonite) et les organes creux et pleins intraabdominaux (foie, voies biliaires, rate, pancréas, intestin grêle, côlon et appendice). Les IIA sont habituellement classées en IIA communautaires (sévères et non sévères) et IIA associées aux soins (sévères et non sévères). Les IIA communautaires représentent une des urgences digestives les plus fréquentes et une des premières causes de choc septique, en particulier chez les patients reconnus à haut risque (encadré 48.1).

Physiopathologie et aspects cliniques La barrière intestinale (physique et immunologique) permet de contenir les micro-organismes commensaux présents dans le tube digestif et utiles à l'homéostasie de l'hôte.

Des facteurs vasculaires, traumatiques ou iatrogènes, compromettent cette barrière permettant soit une translocation bactérienne, soit une inoculation directe dans la cavité péritonéale, conduisant à une infection intra-abdominale. L'IIA sans facteur prédisposant ou évènement déclenchant est un phénomène habituellement peu fréquent. La description des différentes entités cliniques se fait classiquement de manière topographique en distinguant l'étage sus-mésocolique de l'étage sous-mésocolique (fig. 48.1).

Infection gastroduodénale Elle correspond à la complication évolutive de la perforation d'un ulcère gastroduodénal conduisant à une péritonite (cf. infra Péritonite). Infection du foie et des voies biliaires La cholécystite aiguë (CA) et l'angiocholite aiguë (AA) sont les plus fréquentes des infections des voies biliaires. Le terrain habituel est la femme de plus de 60 ans, volontiers pléthorique. Dans les deux cas (CA et AA), l'obstruction des voies biliaires provoque une stase du liquide vésiculaire, responsable d'une inflammation locale pouvant se surinfecter avec des germes présents dans le duodénum : aérobies (E. coli, entérocoques, klebsielles, etc.) ou anaérobies. La CA est une infection du canal cystique, de la vésicule biliaire et de son contenu, le liquide vésiculaire, à la suite généralement de l'obstruction de ce canal par une lithiase (calcul biliaire). Les cas de CA alithiasiques sont plus rares.

Forme clinique de la cholécystite aiguë Le tableau de CA est franc et s'installe de manière brutale. Il associe fièvre élevée (39 °C ou plus) et douleur de l'hypocondre droit. La palpation de la vésicule biliaire est douloureuse (signe de Murphy). Le bilan biologique met en évidence une hyperleucocytose à polynucléaires associée à une augmentation modérée des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT). La place des hémocultures est limitée.

Forme clinique de la cholécystite aiguë Le tableau de CA est franc et s'installe de manière brutale. Il associe fièvre élevée (39 °C ou plus) et douleur de l'hypocondre droit. La palpation de la vésicule biliaire est douloureuse (signe de Murphy). Le bilan biologique met en évidence une hyperleucocytose à polynucléaires associée à une augmentation modérée des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT). La place des hémocultures est limitée.

L'échographie abdominale est l'examen radiologique de choix, montrant la présence d'une ou plusieurs lithiases éventuellement localisées dans la voie biliaire principale. Les principales complications sont le sepsis, l'abcès ou la péritonite. L'AA, quant à elle, est une infection de la voie biliaire principale consécutive à son obstruction lithiasique le plus souvent, parfois tumorale, parasitaire (ascaris, douve), ou due à une malformation des voies biliaires.

Forme clinique de l'angiocholite aiguë

L'AA est évoquée devant l'association de douleurs épigastriques ou de l'hypocondre droit, fièvre élevée et oscillante et ictère rétentionnel (l'ictère différencie la CA de l'AA) : c'est la triade de Charcot. À la biologie, on observe une hyperleucocytose associée à une cholestase (avec ou sans cytolyse). Les hémocultures peuvent permettre de faire le diagnostic microbiologique et sont positives dans 50 % des cas environ.

L'échographie abdominale objective une dilatation des voies biliaires intra ou extrahépatiques avec une éventuelle lithiase vésiculaire.

Les abcès hépatiques correspondent à deux situations différentes :

• les abcès à pyogènes : c'est la situation la plus fréquente. Ils sont d'origine biliaire ou secondaire à une lésion colique sous-jacente ou à une lésion de voisinage ;

• les abcès parasitaires : l'amibiase hépatique (

  Entamoeba histolytica

  ) doit être évoquée en cas de notion de séjour en zone tropicale. D'autres parasites peuvent éventuellement être envisagés : hydatidose et échinococcose alvéolaire.

Forme clinique des abcès hépatiques

Le tableau associe habituellement fièvre et douleur de l'hypocondre droit irradiant vers l'épaule droite (irradiation en « bretelle ») exacerbée par l'ébranlement du foie.

Le syndrome inflammatoire est franc. On note également une polynucléose neutrophile et des modifications du bilan hépatique. L'échographie ou le scanner sont les examens d'imagerie de choix (taille et localisation des abcès). Les hémocultures ou la ponction de l'abcès guidée par l'échographie ou le scanner peuvent permettre l'identification microbiologique du ou des germes incriminés. Si une amibiase hépatique est suspectée, on doit réaliser une sérologie amibienne.

Infection du pancréas La pancréatite aiguë consiste en une auto-digestion de la glande et parfois des organes de voisinage. Elle peut se compliquer de nécrose avec coulées qui vont se surinfecter avec des germes coliques. Les causes principales de pancréatite aiguë sont la lithiase biliaire et la consommation d'alcool. Parmi d'autres causes plus rares, sont responsables certains médicaments (azathioprine [Imurel®], etc.), un geste chirurgical ou endoscopique, un traumatisme…

Forme clinique de la pancréatite aiguë

Le tableau clinique, à début rapidement progressif, associe classiquement douleurs abdominales en ceinture (avec parfois position antalgique en chien de fusil), vomissements et iléus réflexe.

Sur le plan biologique, on note une hyperamylasémie et une hyperlipasémie. L'échographie a surtout un intérêt étiologique par la visualisation d'une lithiase biliaire. Le scanner permet d'évaluer l'importance de la nécrose de valeur pronostique. Des prélèvements percutanés guidés par l'imagerie peuvent être réalisés sur les collections pancréatiques à la recherche d'une étiologie infectieuse.

Infection de l'intestin grêle Elle correspond à la complication septique d'une pathologie de l'intestin grêle (diverticule de Meckel, ischémie mésentérique, maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, maladie cœliaque, occlusion mécanique, etc.) responsable d'une pullulation microbienne, avec possible translocation digestive. Le tableau clinique est variable en fonction des différentes étiologies.

Infection de l'appendice iléo-cæcal L'obstruction intraluminale (fécalite, hyperplasie lymphoïde, etc.) de l'appendice est responsable d'appendicite dont le pic de fréquence se situe entre 15 et 25 ans. Une perforation entraînant une péritonite représente sa principale complication. Les causes parasitaires (ascaris) ou tumorales sont plus rares.

Forme clinique d'une infection de l'appendice iléo-cæcal

La forme typique se compose d'une douleur continue de la fosse iliaque droite avec défense localisée (point de Mac Burney), majorée par les efforts et accompagnée d'une fièvre modérée. Constipation, arrêt des matières et des gaz, nausées et vomissements peuvent également être présents. Le tableau peut cependant être trompeur : douleur diffuse avec localisation ailleurs qu'en fosse iliaque droite, défense absente. Peuvent alors se discuter une infection gynécologique ou urinaire haute, une colique néphrétique ou encore une cholécystite voire une adénolymphite mésentérique.

L'échographie (chez l'enfant et la femme enceinte) voire le scanner peuvent être contributifs en cas de doute. Les examens microbiologiques se limitent aux prélèvements peropératoires.

Infection du gros intestin La diverticulite sigmoïdienne est une inflammation par infection de diverticules coliques. Les complications à craindre sont les abcès périsigmoïdiens, fistules, occlusion, péritonite par perforation.

Forme clinique de la diverticulite sigmoïdienne

Elle est principalement évoquée chez la personne âgée devant un tableau associant douleurs de la fosse iliaque gauche (« appendicite à gauche »), constipation et fièvre.

Le scanner permet de confirmer le diagnostic sur la présence de diverticules, un aspect inflammatoire péricolique, et de mettre en évidence les complications comme un abcès. Les hémocultures sont rarement positives.

Péritonite La péritonite d'origine infectieuse est une inflammation aiguë du péritoine due à une inoculation septique à partir d'un organe intrapéritonéal (péritonite secondaire), plus rarement par voie systémique ou dans les suites d'une dialyse (péritonite primitive). Ces données physiopathologiques ont servi de base à de nombreuses classifications dont celle de Hambourg est la plus utilisée (tableau 48.1).

Forme clinique de la péritonite

Le tableau clinique associe fièvre, douleurs abdominales localisées ou diffuses avec contracture invincible (« ventre de bois »), vomissements, iléus. Des signes d'état de choc peuvent être présents.

Le cliché d'abdomen sans préparation a un faible rendement mais peut objectiver un pneumopéritoine. Le scanner doit être réservé aux formes douteuses mais sa normalité n'élimine pas le diagnostic.

Stratégie thérapeutique

Toute symptomatologie abdominale aiguë fébrile doit faire évoquer une infection intra-abdominale. En dehors de quelques situations bien définies, la prise en charge des infections digestives doit être médico-chirurgicale, situation souvent urgente dans laquelle le pronostic vital peut être engagé. En effet, au cours des infections intra-abdominales, l'éradication de la source infectieuse doit être systématique, en urgence et réalisée par une toilette péritonéale complète quelle que soit la technique chirurgicale mise en œuvre (tableau 48.2). Les conditions locales de l'infection (inoculum élevé, débris cellulaires, corps étrangers, pH acide) réduisent l'efficacité des antibiotiques.

Prise en charge générale En cas de signe de choc, il convient de mettre en place la réanimation préopératoire avec remplissage pour rétablir la volémie et compensation des pertes hydroélectriques.

Si un geste chirurgical est retenu, une préparation intestinale doit être mise en place. Elle a pour but de vider l'intestin afin de baisser sensiblement la concentration en germes (diète pour le tractus digestif haut, purge pharmacologique pour le côlon).

Microbiologie

La flore digestive est très abondante et varie en fonction des différents étages du tube digestif, de la bouche à l'anus (fig. 48.2). Au niveau de la bouche, on retrouve la plupart des germes présents dans le rhinopharynx, en particulier les streptocoques. On dénombre entre 108 et 109 germes/mL de salive. La flore de l'estomac est très pauvre en raison de l'acidité du milieu. En revanche, la colonisation de l'estomac par des bactéries coliques peut être facilitée par les thérapeutiques antiacides (anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons). De même, l'intestin grêle est peu colonisé en raison du péristaltisme abondant à cet endroit. Les germes que l'on retrouve au niveau de l'intestin grêle sont des bactéries à Gram positif (streptocoque, staphylocoque, etc.) et des lactobacilles. À l'étage sous-mésocolique, on rencontre en revanche une flore très abondante (1012 bactéries/g de selles). Les principaux germes sont les anaérobies stricts, en particulier Bacteroides (1011/g de selles). On trouve également des entérobactéries (Escherichia coli, Proteus, Klebsiella, etc.), des entérocoques et des staphylocoques. Quelle que soit la situation, il ne faut pas effectuer de prélèvements microbiologiques sur les redons ou les systèmes de drainage car les résultats sont ininterprétables.

Prophylaxie des infections postopératoires

L'objectif de l'antibioprophylaxie (ABP) est de s'opposer à la prolifération bactérienne afin de diminuer le risque d'infection du site de l'intervention. Cette stratégie préventive s'applique à certaines interventions « propres » ou « propres-contaminées ». Pour les interventions « contaminées » et « sales », l'infection est déjà en place et relève d'une antibiothérapie curative dont les règles sont définies par ailleurs. L'ABP doit s'adresser à une cible bactérienne définie, reconnue comme la plus fréquemment en cause. Elle ne doit pas chercher à prendre en compte toutes les bactéries éventuellement rencontrées. Le protocole d'ABP doit comporter une molécule incluant dans son spectre les cibles bactériennes. L'ABP doit toujours précéder l'intervention dans un délai d'environ 30 minutes. Ce point est fondamental. Elle doit être brève, limitée le plus souvent à la période opératoire, parfois à 24 heures et exceptionnellement à 48 heures. La présence d'un drainage du foyer opératoire n'autorise pas à transgresser ces recommandations. Il n'y a pas de raison de prescrire des réinjections lors de l'ablation de drains, sondes ou cathéters. La dose initiale (ou dose de charge) est habituellement le double de la dose usuelle. Chez l'obèse (IMC > 35 kg/m2), les doses de bêtalactamines doivent être le double de celles préconisées pour les patients non obèses. Des réinjections sont pratiquées pendant la période opératoire, toutes les deux demi-vies de l'antibiotique, à une dose soit similaire, soit de moitié de la dose initiale. Il est recommandé de choisir distinctement les molécules utilisées en ABP et en antibiothérapie curative (tableau 48.3).

Traitement anti-infectieux probabiliste

La quasi-totalité des familles d'antibiotiques peut être utilisée dans le traitement des infections digestives. Cependant, les bêtalactamines, les fluoroquinolones, les aminoglycosides et les nitro-imidazolés restent les classes majoritairement employées (tableau 48.4). L'instauration des anti-infectieux ne doit jamais être différée pour effectuer des prélèvements microbiologiques péritonéaux. Quel que soit le résultat des prélèvements microbiologiques dans les péritonites communautaires ou associées aux soins, il faut que le spectre antibiotique couvre les bactéries anaérobies.

Infections focalisées

Cholécystite aiguë et angiocholite aiguë communautaires

L'antibiothérapie de 1re intention doit couvrir les entérobactéries. La couverture anti-anaérobies n'est indiquée qu'en cas d'anastomose entéro-biliaire. De même, la couverture des entérocoques n'est pas nécessaire, la pathogénicité de ces germes n'ayant pas été démontrée dans ce cas. Classiquement, on utilise une céphalosporine de 3e génération : la ceftriaxone pour ses qualités de diffusion. Dans les cas sévères ou chez les patients à haut risque, on utilise l'association pipéracilline-tazobactam, ou le céfépime associé au métronidazole. En cas de suspicion de bactéries présentant une bêtalactamase à spectre étendu (BLSE), on choisit un carbapénème (sauf l'ertapénem). On lui associe un aminoside (amikacine) si le patient présente un sepsis sévère.

Cholécystite aiguë et angiocholite aiguë associées aux soins

Dans ce cas, il convient de couvrir tous les germes potentiellement responsables : entérobactéries, germes anaérobies et entérocoques. Habituellement, on utilise l'association pipéracillinetazobactam ou le céfépime associé au métronidazole. Un carbapénème (sauf ertapénem) doit être employé en cas de suspicion de bactéries BLSE. Dans tous les cas (sauf pipéracilline- tazobactam), on lui associe la vancomycine et éventuellement un aminoside (amikacine) en cas de sepsis sévère.

Abcès hépatique

Une antibiothérapie de large spectre doit être administrée jusqu'aux résultats microbiologiques. Classiquement, on utilise une bêtalactamine associée à un inhibiteur des bêtalactamases (amoxicilline/acide clavulanique ou pipéracilline/tazobactam ou ticarcilline/acide clavulanique) ou une association d'une céphalosporine de 3e génération (ceftriaxone) et d'un imidazolé. Les alternatives font appel aux fluoroquinolones associées à un imidazolé, voire un carbapénème en monothérapie.

En cas d'allergie aux bêtalactamines

En cas d'infection communautaire, on propose l'association lévofloxacine + gentamicine + métronidazole. La tigécycline peut être utilisée en l'absence d'alternative. En cas d'infection associée aux soins, l'antibiothérapie associe ciprofloxacine (ou aztréonam) + amikacine + métronidazole + vancomycine. La tigécycline peut être utilisée en l'absence d'alternative.

Autres infections intra-abdominales

Infections intra-abdominales communautaires

D'une manière générale, il convient de couvrir les entérobactéries, les streptocoques et les bacilles anaérobies facultatifs. La couverture des germes anaérobies stricts doit être mise en place lors des infections de l'étage sous-mésocolique.

Forme peu sévère

En 1re intention, il faut probablement utiliser l'association amoxicilline/acide clavulanique + gentamicine ou C3G (céfotaxime ou ceftriaxone) + imidazolé. Il ne faut pas initier de traitement probabiliste actif sur les Candida, sauf chez les patients immunodéprimés, transplantés ou atteints d'une maladie inflammatoire. Une antibiothérapie de 2 à 3 jours semble suffisante dans le cas d'un contrôle chirurgical optimal de la source infectieuse, à adapter selon le degré de contamination constaté en peropératoire.

Forme grave

On utilise la pipéracilline/tazobactam éventuellement associée à la gentamicine. Si un traitement antifongique probabiliste est décidé, on utilise une échinocandine en 1re intention. L'antibiothérapie est conduite sur une durée de 5 à 7 jours à adapter selon l'évolution du patient.

En cas d'allergie

L'association lévofloxacine + gentamicine + métronidazole peut être utilisée. En l'absence d'alternative thérapeutique, on propose la tigécycline.

Prise en compte des entérocoques

Les entérocoques sont retrouvés dans 5 à 20 % des péritonites communautaires. Toutefois, leur pouvoir pathogène reste controversé et leur impact sur la mortalité hypothétique. Aucun argument définitif ne justifie de les prendre en compte dans le traitement probabiliste en dehors des sujets immunodéprimés ou âgés. Une désescalade doit être entreprise dès réception des résultats microbiologiques.

Infections intra-abdominales associées aux soins

L'antibiothérapie probabiliste doit être conduite en fonction de l'épidémiologie locale et du risque d'isoler une bactérie multirésistante. Chez les patients porteurs connus d'entérobactéries résistantes aux C3G, d'entérocoques résistants à l'ampicilline et/ou à la vancomycine ou de staphylocoques dorés résistants à la méticilline (SARM), il faut tenir compte de ces germes dans l'antibiothérapie probabiliste.

En l'absence de facteurs de risque de BMR : Il faut utiliser la pipéracilline/tazobactam associée à l'amikacine en présence de signes de gravité.

Si le patient est à risque de BMR On propose un carbapénème à large spectre (imipénem ou méropénem) associé à l'amikacine en présence de signes de gravité.

En cas d'allergie On utilise l'association ciprofloxacine + amikacine + métronidazole + vancomycine ou l'association aztréonam+ amikacine + métronidazole + vancomycine. En l'absence d'alternative thérapeutique, on peut proposer l'association tigécycline + ciprofloxacine.

Prise en compte des entérocoques Une antibiothérapie active contre les entérocoques est démarrée en cas de facteur de risque d'entérocoque résistant à l'ampicilline (pathologie hépatobiliaire, transplanté hépatique, antibiothérapie en cours) : vancomycine voire tigécycline en l'absence d'alternative.

Traitement antifongique Si une levure est observée à l'examen direct, on démarre un traitement antifongique (échinocandine en cas d'infection grave). La durée de traitement est de 5 à 15 jours selon l'évolution du patient.

Optimisation thérapeutique

Posologies et mode d'administration

Les posologies doivent être scrupuleusement respectées afin d'éviter des sous ou surdosages, responsables d'échecs thérapeutiques ou d'apparition d'effets indésirables parfois graves. La pharmacodynamie des antibiotiques se caractérise par le côté « temps-dépendant » ou « concentration-dépendant » ou les deux. Il convient donc de respecter leurs doses, leurs intervalles et leurs durées de perfusion afin d'optimiser leurs caractéristiques pharmacodynamiques (tableau 48.5).

Jean-Daniel Kaiser, Joël Leroy, Samuel Limat

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