Médicaments de la goutte

Médicaments de la goutte

B. Revol , J.-L. Cracowski

Synthèse

Ces médicaments sont utilisés dans le traitement de la crise de goutte, la prévention de sa récidive et des complications articulaires et rénales. Le traitement repose principalement sur deux classes thérapeutiques :

• les médicaments de la crise de goutte. Le traitement consiste en la prescription le plus tôt possible de colchicine et/ou AINS. La colchicine expose à des effets indésirables dose-dépendants parfois graves, les posologies devant être adaptées chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal ou hépatique. L’association de la colchicine est contre-indiquée avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 et/ ou de la P-gp. Les AINS ont une efficacité similaire, ils sont prescrits avec précaution en particulier chez les personnes âgées. Colchicine et AINS sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère. En dernière intention le canakinumab, un immunodépresseur, expose à des infections parfois graves et à des réactions d’hypersensibilité ;

• les hypouricémiants : l’allopurinol et le fébuxostat inhibent la synthèse d’acide urique. Ils sont indiqués en cas d’accès goutteux récidivant, de tophus, d’arthropathie goutteuse ou de lithiases rénales. Ces inhibiteurs de la xanthine oxydase peuvent être responsables de crises aiguës d’arthrite goutteuse en début de traitement. L’allopurinol est le traitement de première intention. L’augmentation des doses est progressive et la posologie doit être adaptée à la clairance rénale. L’allopurinol est la première cause de toxidermies bulleuses graves en Europe et l’un des premiers pourvoyeurs de syndromes DRESS dans le monde.

Rappel physiopathologique

La goutte est une arthropathie microcristalline évoluant par poussées. Elle résulte de la précipitation de cristaux d’urate de sodium dans les tissus, responsables d’une réponse inflammatoire. L’acide urique provient des apports alimentaires et du métabolisme des bases puriques (catabolite terminal). Deux tiers de l’acide urique sont éliminés par voie rénale (excrétion tubulaire proximale, contrebalancé par un système de réabsorption) et le tiers restant par voie digestive. Les accès goutteux sont le refl et clinique d’un déséquilibre entre la production d’acide urique et son élimination rénale. Chez la plupart des patients atteints, l’hyperuricémie est due à un défaut d’élimination plutôt qu’à un excès d’apport ou de production. La régulation rénale de l’urate dépend de nombreux transporteurs anioniques de la famille des OAT ( organic anion transporters ) comme URAT1, du transporteur Glut9, du transporteur ABCG2 ( ATP-binding cassette family G2 ) et des cotransporteurs sodium-phosphate (NTP) 1 et 4. Des polymorphismes des gènes codant ces différentes protéines ont été associés à la maladie. Le risque de goutte augmente avec le degré et la durée de l’hyperuricémie. La plupart des patients avec un excès d’acide urique ne présentent toutefois pas de crise de goutte. A contrario, l’uricémie peut être normale chez certains patients pendant la crise. Les cristaux d’urate se forment préférentiellement dans des conditions froides ou acides et l’interrogatoire retrouve parfois un facteur déclenchant : déshydratation, excès alimentaire ou alcoolique, microtraumatismes répétés, surmenage, effort musculaire intensif, exposition au froid ou à l’humidité, infection, prise de médicaments hyper- ou hypouricémiants, intervention chirurgicale. Les cristaux d’acide urique en excès sont d’abord phagocytés par les synoviocytes qui produisent des prostaglandines, des enzymes lysosomiales et des cytokines dont IL-1 β et TNF α . Les polynucléaires migrent alors dans l’espace articulaire et amplifi ent le processus infl ammatoire. La goutte aiguë provoque généralement une monoarthrite distale douloureuse (en particulier au niveau de l’articulation métatarso-phalangienne du gros orteil), pouvant aller jusqu’à la destruction de l’articulation. Des dépôts sous-cutanés de cristaux d’acide urique, les tophus, sont parfois visibles et palpables autour des articulations affectées. Les reins peuvent être altérés par des dépôts tissulaires d’urate (néphropathie goutteuse) ou par des lithiases urinaires (coliques néphrétiques). Le tableau clinique habituel est celui d’un adulte d’âge moyen, classiquement « bon vivant », réveillé en pleine nuit par une douleur violente exacerbée par le moindre contact, interdisant tout mouvement. Les prodromes locaux comme une gêne de l’articulation, ou des signes généraux sont inconstants. L’utilisation du score ACR-Eular 2015, associant des signes cliniques (localisation de l’arthrite, caractéristiques de la douleur, durée de l’épisode, présence ou non de tophus) et l’uricémie, permet de retenir à bon escient un diagnostic de goutte. À l’échographie, des images dites en double contour sur le cartilage de l’articulation atteinte sont en faveur d’une crise de goutte. La répétition des crises altère peu à peu l’articulation. L’arthropathie uratique, ou arthropathie goutteuse, n’apparaît que plusieurs années après le premier accès goutteux. Elle se traduit radiologiquement par un pincement de l’interligne articulaire, des lacunes des extrémités osseuses et parfois une ostéophytose. La goutte touche 1 à 3 % de la population adulte des pays occidentaux, avec un sex-ratio de 7 à 9 hommes pour 1 femme. Les crises sont rares avant l’âge de 30 ans chez les hommes et le pic d’incidence maximale se situe entre 50 et 60 ans. Chez la femme, la maladie est rare avant l’âge de 50 ans. Le traitement optimal de la goutte associe des mesures hygiénodiététiques, pharmacologiques, la prise en charge des comorbidités et du risque cardiovasculaire fréquemment associés (insuffi sance rénale, maladie coronarienne, insuffi sance cardiaque, AVC, artériopathie périphérique, obésité, dyslipidémie, hypertension, diabète, tabagisme). Il est recommandé de maigrir progressivement (entre 5 et 15 %) en cas de surpoids ou d’obésité, de pratiquer un exercice physique régulier adapté à l’état de santé, de réduire la consommation d’alcool et d’adopter un régime pauvre en purines. Certains aliments sont donc déconseillés : un régime riche en purines animales multiplie par cinq le risque de crise de goutte (viande rouge, abats mais aussi certains poissons, tels que hareng ou anchois et les fruits de mer). La quantité de viande doit être limitée à 150 g par jour pour les patients non traités par inhibiteurs de la synthèse d’acide urique. La bière est également très riche en purines, même lorsqu’elle est sans alcool. Au contraire, les laitages appauvris en graisses (lait écrémé) favorisent l’élimination de l’acide urique par les reins. La consommation de cerises présente aussi cet avantage. Enfin, la consommation de café et de vitamine C (en l’absence de contre-indication) aurait un effet hypouricémiant.

Principaux médicaments

Les médicaments de la goutte sont utilisés dans le traitement de la crise de goutte, la prévention de sa récidive et des complications éventuelles. Le traitement repose sur deux principales classes pharmacologiques, les médicaments de la crise et les hypouricémiants ( tableau 2.12 ). Les uricosuriques sont très peu utilisés en France, et les uricolytiques sont réservés à une indication précise.

Mécanismes d’action

• Le colchique (Colchicum autumnale), connu des Grecs pour sa toxicité, est utilisé dans l’empire byzantin dès le V e siècle pour le traitement de la goutte. Il faudra néanmoins attendre le XIX e siècle pour que les chimistes parviennent à cristalliser la colchicine (Laborde et Houdé, 1884), soixante ans de plus pour établir sa formule (Dewar, 1945) et une vingtaine d’années encore pour qu’une première synthèse soit publiée (Woodward, 1963). La colchicine est un alcaloïde extrait du colchique, qui bloque la mitose au stade de la métaphase en empêchant la formation du fuseau mitotique. Elle agit à différents niveaux : – la colchicine diminue le pH local et la production d’acide lactique, responsable de la précipitation des cristaux d’urate ; – elle inhibe la phagocytose des cristaux d’urate par les leucocytes. En effet, elle se lie aux dimères de tubuline, empêchant ainsi la formation des microtubules indispensables à la phagocytose, à la dégranulation et au déplacement des leucocytes ; – elle permet également de diminuer la production de certains médiateurs de l’inflammation : leucotriènes, IL-1 β , ainsi que certains médiateurs responsables du chimiotactisme des cellules immunitaires.

• Par leur action inhibitrice des cyclo-oxygénases, les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent la transformation de l’acide arachidonique en prostaglandines ou thromboxanes. L’effet des traitements est ici lié à l’atténuation des phénomènes infl ammatoires impliquant les prostaglandines (vasodilatation, oedème, douleur).

• Les cristaux d’urate de sodium sont responsables de relargage d’IL-1 β . Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l’IL-1 β , empêchant son interaction avec le récepteur de l’IL-1. Le blocage de cette interaction permet de réduire l’adhésion et le chimiotactisme des leucocytes.

• L’allopurinol et le fébuxostat sont des inhibiteurs puissants de la xanthine oxydase ( fig. 2.10 ), donc de la synthèse d’acide urique. Ils agissent de façon puissante, en deux semaines. L’allopurinol, un médicament développé dans les années 1950 pour potentialiser l’action de certains médicaments anticancéreux, est un analogue structural de l’hypoxanthine, biotransformé en un métabolite actif, l’oxypurinol (également appelé alloxanthine), de demi-vie d’élimination plus longue, responsable de la majorité des effets thérapeutiques. L’allopurinol et le fébuxostat sont des inhibiteurs puissants car d’une part ils agissent à deux étapes de la synthèse d’acide urique et d’autre part ils favorisent un rétrocontrôle négatif en amont sur une enzyme clé dans la synthèse des purines.

• Le probénécide est un uricosurique, c’est-à-dire qu’il augmente la sécrétion urinaire d’acide urique. Il inhibe les transporteurs responsables de la réabsorption de l’acide urique au niveau du tubule proximal (OAT1 et OAT3, transporteurs des anions organiques).

Effets utiles en clinique

Médicaments de la crise

Le traitement de l’accès goutteux doit être débuté le plus tôt possible. Les dernières recommandations de l’EULAR proposent en première intention l’usage de la colchicine, d’un AINS ou de corticoïdes. Il n’y a, dans les essais contrôlés, aucune évidence de la supériorité d’une des attitudes. La colchicine peut également être associée à un AINS ou à un corticoïde par voie orale. Il n’y a pas de durée optimale recommandée, la posologie des traitements symptomatiques devant être progressivement diminuée jusqu’à guérison de l’accès mais maintenue 3 à 6 mois en prévention de récidive sous traitement hypouricémiant. La dose initiale de colchicine est de 1 à 1,5 mg le premier jour en une ou deux prises, suivie d’une dose de 0,5 mg 1 à 2 fois par jour. La dose maximale de colchicine par prise est de 1 mg. En cas de prise en charge précoce (jusqu’à 36 heures), la dose journalière ne doit pas dépasser 2 mg. La posologie de 3 mg par jour représente la dose à ne jamais dépasser et doit être réservée à la prise en charge tardive d’un accès aigu, pour le premier jour de traitement uniquement. Chez les patients âgés, insuffisants rénaux ou hépatiques, il faut commencer le traitement à une dose réduite de 0,5 mg par jour pour limiter le risque de toxicité . Les effets de la colchicine surviennent en 12 à 24 heures, et ne modifient ni le métabolisme ni l’excrétion de l’acide urique. La colchicine est également le traitement de référence de la prise en charge de la péricardite aiguë idiopathique en association à un anti-inflammatoire non stéroïdien . Dans ce cadre, elle est administrée pendant 3 mois à des doses inférieures à celles de la goutte : 0,5 mg/j de colchicine si le poids est inférieur à 70 kilos, 0,5 mg deux fois/j pour un poids supérieur à 70 kg. Les différents AINS (ibuprofène, kétoprofène, naproxène, acéclofénac, diclofénac, piroxicam ou coxibs) ont une efficacité similaire dans la crise de goutte. Ils sont prescrits avec précaution, en raison de leur toxicité rénale en particulier chez les personnes âgées. L’aspirine et les autres salicylés sont à écarter dans la crise de goutte, car ils diminuent l’élimination rénale de l’acide urique. L’ibuprofène et le naproxène sont les AINS dont la balance bénéfi ce/risque semble la plus favorable. Chez les adultes, l’ibuprofène par voie orale est à prendre à la dose de 200 à 400 mg par prise, environ toutes les 6 à 8 heures sans dépasser 1 200 mg par jour, en adaptant la posologie en fonction de l’intensité des symptômes. Au-delà de 1 200 mg par jour, la balance bénéfi ce/risque est défavorable en raison notamment d’un risque cardiovasculaire accru. Dans la crise de goutte, la dose initiale de naproxène est de 750 mg lors de la première prise, suivie de prises de 250 mg toutes les 8 heures.  Les corticoïdes par voie orale ont une efficacité comparable pour soulager la douleur d’une crise de goutte, mais sont des traitements de deuxième ou troisième intention. La prednisolone à raison de 30 mg par jour pendant 5 jours est une alternative, tout comme la ponction-infiltration articulaire de corticoïdes. Le canakinumab dispose d’une AMM dans la crise d’arthrite goutteuse en cas de contreindication, intolérance ou échec des AINS, de la colchicine et d’utilisation inappropriée des corticoïdes. Son délai d’action est rapide, avec une amélioration clinique des symptômes dans les 24 heures suivant l’administration et une normalisation des biomarqueurs de l’infl ammation. Le canakinumab est un traitement de dernière intention qui ne doit être utilisé que chez les seuls patients ayant des crises de goutte fréquentes (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents), et après appréciation du besoin thérapeutique réel (avis de la Commission de la transparence de la HAS, avril 2014 et juin 2015). En effet, son niveau de preuve d’efficacité est faible et il augmente le risque d’infection. Par ailleurs, les effets indésirables observés dans les autres indications du canakinumab (neutropénies, thrombopénies, tumeurs malignes, vertiges) sont à surveiller et il ne doit pas être administré au cours d’une infection évolutive.

Hypouricémiants

Les inhibiteurs de la synthèse d’acide urique préviennent la récidive des accès goutteux. Leur effi cacité est rapide, liée à la dose avec une baisse de l’uricémie et de l’uraturie dès 24 à 48 heures. Il n’y a pas d’effet d’échappement lors d’un traitement continu. Ils sont indiqués en cas d’accès goutteux récidivant (au moins 2 fois par an), de tophus, d’arthropathie goutteuse ou de lithiases rénales. Cependant, ce traitement de fond est également recommandé après la première crise de goutte dans les cas suivants : patient âgé de moins de 40 ans, uricémie très élevée, pathologies cardiovasculaires ou insuffi sance rénale associées. Ce traitement doit être institué de préférence à distance d’un accès aigu du fait du risque de récidive lié à la mobilisation des urates tissulaires, à la dose la plus faible possible, puis augmenté progressivement jusqu’à obtention de l’uricémie cible ( < 60 mg/l, voire 50 mg/l en cas de goutte sévère). Deux médicaments sont disponibles : l’allopurinol et le fébuxostat. L’allopurinol a la structure chimique d’une base purique, ce qui n’est pas le cas du fébuxostat. Dans les essais comparatifs, l’effet hypouricémiant du fébuxostat est supérieur à celui de l’allopurinol (critère de réduction et maintien de l’uricémie < 60 mg/l), mais au prix d’un risque accru de mortalité en cas d’antécédents d’infarctus du myocarde, AVC ou angor instable (étude CARES). L’allopurinol est le traitement de première intention. La posologie initiale est de 100 mg par jour. Elle est ensuite augmentée par paliers de 100 mg toutes les 2 à 4 semaines, en fonction de l’uricémie qui doit être contrôlée régulièrement, jusqu’à une dose maximale de 300 mg par jour. Il est recommandé de rechercher une insuffi sance rénale notamment chez le sujet âgé. Le cas échéant, une réduction de la posologie est nécessaire. En cas d’échec ou d’intolérance à l’allopurinol, la dose recommandée de fébuxostat est de 80 mg par jour. Si l’uricémie est > 60 mg/l après 2 à 4 semaines de traitement, l’administration de 120 mg par jour est envisagée. Sous hypouricémiants, les crises de goutte restent fréquentes lors des premiers mois de traitement et plus rares après 6 mois. Un traitement préventif par colchicine (0,5 à 1 mg par jour) est donc proposé pendant 3 à 6 mois. En cas de contre-indication ou d’intolérance à la colchicine, de faibles doses d’AINS sont envisageables.

Médicaments uricosuriques

Les uricosuriques ne sont proposés qu’en cas d’échec ou d’allergie à l’allopurinol, ou éventuellement en association à l’allopurinol. Dans les essais comparatifs, l’effet uricosurique de la benzbromarone semble supérieur à celui du probénécide. L’association d’un uricosurique à l’allopurinol a un effet hypouricémiant puissant, mais l’addition des effets indésirables potentiels doit être prise en compte.

Les auteurs

Revol Bruno, Pharm D, PH, Centre Régional de Pharmacovigilance, Centre d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance et d’Addictovigilance, Université de Grenoble Alpes. Cracowski Jean-Luc, MD, Ph D, PU-PH, Centre Régional de Pharmacovigilance, Centre d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance et d’Addictovigilance, Université de Grenoble Alpes.

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