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Mélanomes cutanés malins

France | 15 mai 2023

Par Anne Claire Nonnotte

Nous vous proposons de découvrir ici un chapitre de l'ouvrage Ciblage thérapeutique en oncologie

Mélanomes cutanés malins

Le traitement des mélanomes malins a connu deux révolutions successives en une dizaine d'années : la révolution des thérapies ciblées stricto sensu, et la révolution de l'immunothérapie. L'incidence des mélanomes cutanés est étroitement dépendante de deux facteurs : l'ensoleillement reçu au niveau de la peau, et le type de peau qui y est exposée. Pour ces raisons, l'Australie, pays subtropical très ensoleillé et peuplé majoritairement d'Anglo-Saxons à la peau claire depuis le xviiie siècle, est le pays qui paie le tribut le plus élevé à ce cancer. Aussi longtemps qu'il n'a pas essaimé, le mélanome est rapidement guéri par chirurgie ; à partir du moment où il est métastatique, il est un des cancers ayant le pronostic le plus sombre. L'incidence des mélanomes malins, malgré les mises en garde de la grande presse comme de la presse spécialisée, est en augmentation régulière.

Caractéristiques moléculaires des mélanomes cutanés

Les mélanomes cutanés malins présentent une charge mutationnelle très élevée, avec un nombre médian de mutations non synonymes de l'ordre de 15 par mégabase, et des valeurs supérieures à 100 mutations par mégabase ne sont pas exceptionnelles. Ce sont le plus souvent des transitions C>T survenant sur des sites dipyrimidiniques, qui sont la signature mutationnelle des UV; leur abondance empêche souvent de discerner les mutations driver des mutations passenger. Les mutations oncogéniques les plus fréquentes concernent la voie des MAP kinases (p. 37) (gènes NRAS, NF1, BRAF, MAP2K1 [MEK1]), celle de la voie de la PI3 kinase (gènes PTEN et PREX2) et le contrôle du cycle cellulaire (p. 83) (gènes TP53, CDKN2A, RB1). Des mutations du promoteur du gène TERT, codant la télomérase (p. 110), se rencontrent dans environ 50 % des mélanomes, et il en résulte une surexpression de son ARN messager et de la protéine.

Les variations du nombre de copies des gènes sont moins fréquentes; elles concernent en particulier des amplifications d'un locus (4q12) où se trouvent les gènes KIT, PDGFRA et KDR (VEGFR2) et d'autres où se trouvent les gènes CDK4, CCND1, MDM2 ou TERT. Ces altérations sont plus fréquentes dans les mélanomes ne portant ni mutation du gène BRAF, ni mutation des gènes NRAS et NF1, qu'on appelle parfois « triple wild-type», alors que des amplifications de BRAF ou de NRAS se rencontrent surtout dans les mélanomes porteurs respectivement de mutations de BRAF ou NRAS, comme si les deux altérations (mutation et amplification) additionnaient leurs effets. Des amplifications focales du gène CD274 qui code le ligand PDL1 du checkpoint immunitaire PD1 se rencontrent dans les mélanomes amplifiant le gène BRAF. Les mutations du gène BRAF sont emblématiques des mélanomes, puisque 50 % environ de ces cancers portent la mutation V600E ou celle du codon voisin, plus rare, K601E, ce qui a permis la mise en place d'une prise en charge originale de ces cancers par des inhibiteurs de cette sérine/ thréonine kinase, spécifiques de la forme mutée. Les mutations portées par les codons 600 ou 601 du gène BRAF sont exclusives des mutations des gènes NF1 et NRAS ; en revanche, on rencontre des mutations distinctes du gène BRAF dans des mélanomes porteurs de mutations des gènes NF1 ou NRAS : elles siègent au niveau des codons 464 à 469 et sont connues pour permettre la dimérisation de la protéine BRAF indépendamment de son activation par la protéine RAS.

Approches thérapeutiques des mélanomes cutanés localement avancés ou métastatiques

Jusqu'à la découverte que le ciblage de la protéine BRAF mutée permettait une prise en charge efficace des mélanomes malins métastatiques, la seule chimiothérapie ayant apporté quelques résultats était représentée par la dacarbazine et les nitrosourées, au premier rang desquelles la fotémustine. Cette chimiothérapie, peu active et très toxique, n'est plus utilisée, sauf après échec de la thérapie ciblée et de l'immunothérapie. En ce qui concerne la thérapie ciblée, trois inhibiteurs de la protéine BRAF mutée sont disponibles (p. 38) : vémurafénib, dabrafénib et encorafénib. Ils doivent être impérativement prescrits en association avec un inhibiteur des protéines MEK pour deux raisons : ce blocage de la voie des MAP kinases en aval de BRAF permet :

d'éviter ou tout au moins de retarder l'émergence de mutations oncogéniques du gène MAP2K1 codant la protéine MEK1, comme la mutation C121S;
d'éviter la stimulation de la voie, opérée par l'hétérodimérisation de la protéine BRAF non mutée avec la protéine CRAF

Les inhibiteurs de MEK utilisés en association avec les inhibiteurs de BRAF sont le tramétinib, le cobimétinib, le sélumétinib et le binimétinib. Les différents médicaments sont en principe interchangeables, mais les combinaisons validées par des essais cliniques sont vémurafénib + cobimétinib, dabrafénib + tramétinib et encorafénib + binimétinib. Le sélumétinib n'est plus commercialisé.

La charge mutationnelle élevée des mélanomes malins explique les succès de l'immunothérapie de ces cancers (p. 145). Différents checkpoints immunitaires inhibiteurs peuvent être ciblés par des anticorps monoclonaux : le récepteur CTLA4 et le récepteur PD1, dont le ligand principal exprimé par la tumeur est PDL1. Le récepteur CTLA4 est inhibé par l'ipilimumab, qui peut être prescrit en monothérapie ou associé au nivolumab, qui inhibe le récepteur PD1, en particulier lorsque l'expression tumorale de PDL1 est faible. Le récepteur PD1 est inhibé par le nivolumab et le pembrolizumab.

Références

Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell 2015;161:1681–96. Di Nicolantonio F, Vitiello PP, Marsoni S, et al. Precision oncology in metastatic colorectal cancer – from biology to medicine. Nat Rev Clin Oncol 2021;18(8):506–25. Dumaz N, Lebbé C. New perspectives on targeting RAF, MEK and ERK in melanoma. Curr Opin Oncol 2021;33(2):120–6. Dummer R, Ascierto PA, Nathan P, Robert C, Schadendorf D. Rationale for immune checkpoint inhibitors plus targeted therapy in metastatic melanoma: A review. JAMA Oncol 2020;6(12):1957–66. Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N, et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature 2017;545:175–80. Luke JJ, Flaherty KT, Ribas A, Long GV. Targeted agents and immunotherapies: optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol 2017;14(8):463–82. Patton EE, Mueller KL, Adams DJ, et al. Melanoma models for the next generation of therapies. Cancer Cell 2021;9(5):610–31. Robert C, Lanoy E, Besse B. One or two immune checkpoint inhibitors? Cancer Cell 2019;36(6):579–81. Schadendorf D, Fisher DE, Garbe C, et al. Melanoma. Nat Rev Dis Primers 2015;1:15003. Ugurel S, Röhmel J, Ascierto PA, et al. Survival of patients with advanced metastatic melanoma: The impact of novel therapies. Eur J Cancer 2016;53:125–34. Yushak M, Chapman P, Robert C, Kudchadkar R. Systemic therapy options for patients with unresectable melanoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2017;37:661–72

L'auteur

Jacques Robert Professeur émérite de cancérologie à l’université de Bordeaux Praticien hospitalier honoraire au Centre de lutte contre le cancer de Bordeaux - institut Bergonié Secrétaire général de la Société française du Cancer (SFC)

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