Microbiote intestinal dans le traité EMC Gastro-entérologie

Microbiote intestinal

1 avril 2021 - Marteau, P.; Seksik, P.

Résumé

Le microbiote intestinal (on l’appelait flore) désigne les communautés des micro-organismes qui résident ou transitent dans le tube digestif. Sa composition varie dans différentes niches aux conditions écologiques très différentes (gencives, estomac, mucus, côlon, etc.). Celui de la lumière colique, le plus abondant, est dominé par des membres des phyla firmicutes et bacteroidetes. Il a une grande biodiversité d’espèces et son métagénome contient 100 fois plus de gènes que le génome humain. Ses fonctions sont nombreuses et pour beaucoup bénéfiques (symbiose): barrière contre les pathogènes, immunomodulation, métabolismes divers dont la fermentation, et actions sur la trophicité et la motricité intestinales. Ses déséquilibres (dénommés dysbiose) sont mieux connus du fait de progrès majeurs de biologie moléculaire et leur champ est très large. Des dysbioses significatives sont observées au cours des troubles digestifs liés aux antibiotiques, de l’intestin irritable, de pullulations microbiennes, des maladies inflammatoires de l’intestin mais aussi au cours de néoplasies digestives, l’obésité, des maladies hépatiques notamment métaboliques, des allergies et des affections neuropsychiatriques. Les manipulations thérapeutiques du microbiote peuvent utiliser des antibiotiques mais aussi des micro-organismes probiotiques, des substrats prébiotiques et la transplantation de microbiote fécal (à ce jour seulement en cas d’infection multirécidivante à Clostridioides difficile). Cet article fait le point sur ces divers aspects physiopathologiques qui progressent rapidement.

Plan

• Introduction

• Microbiote et écosystèmes du tube digestif de l’homme sain

• Déséquilibres du microbiote : dysbioses, et maladies intestinales et extra-intestinales

• Modulations thérapeutiques du microbiote intestinal

• Perspectives

• Déclaration de liens d’intérêts

• Références

Introduction

Il y a plus de micro-organismes dans notre intestin (bactéries principalement mais aussi archae– produisant du méthane–, levures, champignons et virus de type phage) que de cellules humaines dans notre organisme, et ces micro-organismes contiennent 100 fois plus de gènes que les cellules humaines. Le terme de microbiote intestinal a remplacé celui plus ancien de flore. Les connaissances sur sa composition, son écologie et ses rôles en physiologie et en pathologie ont fortement augmenté grâce aux progrès de biologie moléculaire permettant d’identifier des micro-organismes dans le liquide intestinal ou adhérant à la muqueuse (prélevée par biopsies) et de la bio-informatique. Il est désormais considéré comme un organe à part entière.Les micro-organismes endogènes sont pour la plupart non encore cultivables, non pathogènes et bénéfiques. Les perturbations écologiques et cliniques liées à l’antibiothérapie ont été décisives pour mettre en évidence ces effets du microbiote endogène et établir les effets d’agents biothérapeutiques. Certaines perturbations écologiques du microbiote (présence de pathogènes ou dysbioses) sont associées à des maladies intestinales (maladies inflammatoires cryptogénétiques de l’intestin, syndrome de l’intestin irritable, cancers du côlon, etc.) et extra-intestinales (obésité par exemple). La recherche tend à établir ces associations et en disséquer les mécanismes. Cet article fait le point sur ce qu’un clinicien moderne doit connaître dans ce domaine dynamique de la physiopathologie. À côté des raisonnements physiopathologiques usuels, des connaissances d’écologie générale sont nécessaires incluant les notions de pressions de sélection, dynamiques de populations, adaptation, résistance, résilience, richesse de populations et biodiversité (Tableau 1).TABLEAU 1 Définitions utiles en écologie intestinale.

Microbiote et écosystèmes du tube digestif de l’homme sain

Composition du microbiote intestinal

Certains micro-organismes sont implantés et d’autres « de passage », notamment les bactéries lactiques et les levures alimentaires. Les conditions écologiques différant le long du tractus digestif (pH, potentiel redox, anaérobiose, disponibilité de substrats alimentaires, vitesse du transit, sites d’adhésion sur le mucus ou la muqueuse, etc.), on comprend aisément que le microbiote diffère aussi selon des niches (comme les gencives, la langue, l’estomac, l’intestin grêle proximal, le grêle distal, le côlon proximal et distal, le mucus, etc.) (Fig. 1). En recherche, on identifie les micro-organismes par des marqueurs moléculaires de phylum, genres, groupes ou espèces, mais ces outils ne sont pas disponibles pour la pratique clinique. Les micro-organismes coopèrent en chaînes trophiques, symbioses, biofilms, ou, à l’opposé, s’antagonisent (exclusion compétitive). En conséquence, les associations microbiennes ne sont pas le fruit du hasard mais au contraire organisées ^{1 2 3 4 5}.

FIGURE 1

Conditions écologiques abiotiques et microbiote peuplant différentes niches de l’intestin (écosystèmes). 1. Estomac: pH très acide, 10 à 10²colony-forming units (CFU)/g, flore ingérée en transit, Lactobacillus-Streptococcus, Helicobacter pylori ; 2. jéjunum: acides biliaires, transit rapide, 10² à 10⁴ CFU/g, flore ingérée en transit, Lactobacillus-Streptococcus ; 3. iléon: transit plus lent, 10⁴ à 10⁶ CFU/g, firmicutes: clostridies, Lactobacillus-Streptococcus, Bacteroides ; 4. côlon: transit très lent, substrats exogènes diminuent, anaérobiose, 10⁸ à 10¹² CFU/g, firmicutes: clostridies, etc., Bacteroidetes, bifidobactéries, entérobactéries.

L’écosystème du côlon est le plus abondant et renferme la plus grande biodiversité (chacun d’entre nous hébergeant plus de 100 espèces de bactéries coliques). Certains groupes et espèces y sont plus représentés; ces « dominants » sont de l’ordre de 100 à 1000 fois plus nombreux que les « sous-dominants ». Les groupes dominants sont des bactéries anaérobies faisant partie des phyla firmicutes et bacteroidetes (respectivement 65 % et 25 % du microbiote) alors que les groupes protéobactéries, actinobactéries et fusobactéries représentent environ 8 %, 5 % et 1 % du microbiote (Tableau 2)^{1 2 3 4 5} .

TABLEAU 2

Phyla et quelques genres bactériens dominants dans le tube digestif de l’homme.

Quand on examine les selles avec des marqueurs moléculaires de groupes de bactéries (phylum, ou espèces), on observe une assez grande similarité de composition entre individus^{1 2 3 4 5}. Un noyau d’une vingtaine de micro-organismes est commun à la majorité des hommes en bonne santé. On note cependant aussi des variations mesurables entre des pays, l’âge, des régimes et des maladies et des entérotypes ont été décrits^{1 2 3}. Quand on examine les selles avec des marqueurs moléculaires plus spécifiques d’espèces microbiennes, on observe que chacun d’entre nous possède un microbiote qui lui est propre (c’est-à-dire qu’il diffère suffisamment de celui d’autres êtres humains pour être reconnu). Le microbiote de deux jumeaux diffère moins que celui de deux apparentés non jumeaux, lui-même moins différent que le microbiote intestinal d’un sujet non apparenté. Les rôles de facteurs génétiques et d’environnement sont donc évidents et non mutuellement exclusifs^{1 2 3 4 5}.

Points forts

• Le microbiote colique est dominé en nombre par des bactéries anaérobies appartenant aux phyla firmicutes (notamment les clostridies) et bacteroidetes.

• Le microbiote s’établit pendant l’enfance et sa fraction dominante est par la suite relativement stable.

• Si des marqueurs microbiens montrent des différences entre chaque individu, les fonctions du microbiote colique sont voisines d’un individu à l’autre.

Établissement– stabilité et adaptabilité du microbiote intestinal

À la naissance, le tube digestif est rapidement colonisé par des micro-organismes provenant de l’environnement, notamment de la mère^{6 7 8}. Le mode d’accouchement (voie basse ou césarienne), les contacts et le type d’allaitement (sein ou biberon) sont des sources de colonisation. Des travaux ont établi la présence de bactéries dans le lait maternel (excrétées dans les macrophages contenus dans le lait). Les nourrissons allaités au sein ont un microbiote différent de ceux recevant un lait maternisé et des différences entre pays ont été observées. Au moment de la diversification alimentaire, le microbiote se complexifie progressivement ⁸. Cette période d’acquisition du microbiote (les 1000 premiers jours de vie) semble très importante pour la maturation du système immunitaire et influence le risque de maladies ultérieures comme certaines allergies ^{6 7 8}. À partir de l’âge de 3 ans, les grands groupes dominants coliques sont beaucoup plus stables. Le microbiote a une capacité de résistance aux perturbations écologiques comme une gastroentérite ou une antibiothérapie¹ et de retour à l’équilibre initial en cas de perturbation (résilience). La consommation régulière de certains substrats alimentaires parvenant au côlon peut modifier sa composition; ainsi, par exemple, les fructo-oligo-saccharides (FOS) et les amidons résistants entraînent une augmentation des bifidobactéries. On peut alors également observer une induction des enzymes impliqués dans la fermentation de ces substrats (par exemple la consommation de lait augmente l’activité lactase dans les selles). Si des micro-organismes ingérés peuvent parfois survivre dans l’intestin, ils ne s’y implantent en général pas durablement⁹. Des changements de microbiote sont observés chez les sujets âgés, probablement du fait des modifications alimentaires¹⁰.

Fonctions et effets physiologiques du microbiote intestinal

Les micro-organismes exercent des effets à la fois directs dans l’intestin (par exemple du fait de leurs capacités enzymatiques); mais aussi indirects car leur présence est détectée par des récepteurs des cellules de l’hôte qui alors adapte sa physiologie (cela pouvant désormais s’étudier en observant les expressions de gènes de l’hôte après exposition à des micro-organismes) (Tableau 3). La somme des gènes des micro-organismes intestinaux (on la désigne par le terme métagénome) est 100 fois supérieure au génome humain^{1 2 3 4 5}. Il n’est donc pas étonnant de voir la multiplicité des fonctions physiologiques et parfois pathologiques que ces gènes contrôlent. Les fonctions des micro-organismes sont souvent communes à des groupes mais peuvent aussi au contraire être parfois restreintes à des espèces, voire seulement à certaines souches. Par exemple, la production de méthane est le fait des seuls Methanobrevibacter¹¹. De même, seules certaines souches de Clostridioides difficile sont toxinosécrétrices (et alors pathogènes) et seules certaines souches de Bifidobacterium bifidum ou de Saccharomyces cerevisiae ont des propriétés probiotiques.

TABLEAU 3

Fonctions du microbiote intestinal.

Effet de barrièreLe microbiote joue un rôle de barrière protectrice contre des pathogènes ingérés ou présents en quantité très faible dans l’intestin comme l’avait fait très tôt suspecter la fréquence des infections d’origine intestinale au cours des traitements le déséquilibrant. Un excellent exemple est la fréquence des infections à C. difficile pendant ou au décours d’une antibiothérapie^{12 13} .Plusieurs mécanismes participent à cet effet:

• exclusion compétitive de micro-organismes entre eux (en consommant les mêmes substrats, occupant les mêmes sites d’adhésion, ou sécrétant des métabolites comme des acides ou des bactériocines);

• stimulation des défenses innées ou adaptatives (renforcement des sécrétions de défensines ou d’immunoglobulines par exemple);

• modulation de la sécrétion du mucus.

Les cellules humaines ont en effet des récepteurs à de nombreuses molécules microbiennes (familles des toll-like récepteurs et des NOD [nucleotide oligomerization domain]- like récepteurs) qui reconnaissent des signaux microbiens des micro-organismes pathogènes et non pathogènes, et régulent les réactions inflammatoires et immunes, via entre autres la voie NF-κB. Des travaux expérimentaux et des études cliniques randomisées chez l’homme ont montré que la fonction de barrière peut être renforcée par des micro-organismes exogènes thérapeutiques. Par exemple, Saccharomyces boulardii (CNCM-I745) diminue le risque de rechute de C. difficile ¹⁴. Dans le même ordre d’idée, la transplantation de microbiote fécale est extrêmement efficace pour prévenir les récidives d’infection à C. difficile.

Fonctions métaboliques

Le microbiote exerce dans l’intestin de nombreuses fonctions de dégradation, de transformation et de synthèse.

Fermentation

La fermentation microbienne a lieu physiologiquement dans le côlon. Les fibres et substrats glucidiques complexes indigestes sont transformés en oses (sucres simples) par des bactéries saccharolytiques, puis les oses sont fermentés en acides gras à courte chaîne et en gaz (hydrogène, gaz carbonique), eux-mêmes soit transformés (par exemple en méthane ou hydrogène sulfuré), soit absorbés (Fig. 2)^{1 2}. Les acides gras à courte chaîne ont des propriétés spécifiques¹⁵. Par exemple, le butyrate a des effets trophiques coliques et immunomodulateurs. Le propionate absorbé module la production hépatique de cholestérol. Au total, ce processus fermentaire produit des gaz (qui peuvent, en excès, être mal tolérés) mais aussi permet un degré de récupération énergétique, de réduire la charge osmotique colique (et donc le risque de diarrhée) et de nourrir les colonocytes. Les proportions d’acides gras à courte chaîne et les gaz produits diffèrent en fonction des substrats, certains étant par exemple plus bifidigènes et plus butyrogènes que d’autres (FOS, inuline, amidons résistants). La fermentation a lieu préférentiellement dans le côlon droit et il ne reste souvent plus de substrats d’origine alimentaire à fermenter dans le rectosigmoïde, ce qui pourrait expliquer la fréquence accrue de certaines maladies comme le cancer et la rectocolite hémorragique à ce niveau.

FIGURE 2

Fermentation des sucres (indigestes) par le microbiote colique.

Transformation des acides biliaires, médicaments et divers xénobiotiques

Beaucoup de substances endogènes ou exogènes sont conjuguées dans le foie à diverses molécules hydrophiles, ce qui augmente leur amphiphilie. Quand ils sont glyco-, tauro- ou sulfoconjugués, les acides biliaires sont plus solubles dans la bile, plus émulsifiants dans l’intestin grêle et moins absorbables. Leur déconjugaison par des bactéries du microbiote colique augmente leur liposolubilité, ce qui les rend beaucoup plus absorbables et permet leur circulation entérohépatique. Les acides biliaires primaires sont aussi deshydroxylés en acides biliaires secondaires qui sont suspectés augmenter la cancérogenèse du côlon¹⁶. D’autres molécules amphiphiles, notamment des hormones stéroïdiennes et des médicaments, ont aussi une circulation entérohépatique impliquant l’alternance d’une conjugaison hépatique et déconjugaison bactérienne colique.

La bilirubine est transformée par les bactéries en stercobilinogène qui explique la couleur normale des selles; en cas de diarrhée motrice, le microbiote n’a pas le temps d’effectuer cette transformation et les selles restent jaunes.

Certains composants du microbiote ont l’équipement génétique et enzymatique pour participer au métabolisme de médicaments (activation, inactivation, modulation de toxicité). Par exemple, la déconjugaison bactérienne colique du glucuronide du SN38 est responsable de la diarrhée observée chez certains malades traités par irinotécan^{17 18}. La bactérie colique Eggerthella lenta inactive la digoxine. L’augmentation de la densité du microbiote lors de la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) explique que chez l’homme comme chez l’animal d’expérience, les entérites et colites aux anti-inflammatoires non stéroïdiens sont favorisées par les IPP (alors que les gastrites et duodénites sont diminuées par ces mêmes médicaments) ¹⁹. Dans d’autres cas, des micro-organismes endogènes peuvent influencer l’expression des gènes de l’hôte influant sur le métabolisme de médicaments. Une antibiothérapie modifie par exemple l’efficacité des inhibiteurs de check-point en cancérologie²⁰. La maîtrise de ces causes de variations de pharmacologie est encore balbutiante.

Autres

La dégradation des protéines (putréfaction) aboutit entre autres à la production d’ammoniaque. Les métabolites du tryptophane et de la sérotonine ont des effets sur l’inflammation et la dépression²¹. Parmi les activités de synthèse du microbiote colique, on peut citer celles de vitamines B₉ et K (l’antibiothérapie est une cause de carence en vitamine K) et celle d’agonistes de l’acide gamma-amino-butyrique²².

Effets trophiques et sur la motricité

Les animaux élevés sans germe (dans des contextes d’expérimentation) ont une paroi intestinale peu trophique, un système immunitaire local très peu développé et des troubles de la motricité. Des effets trophiques et moteurs de divers micro-organismes intestinaux et probiotiques ont été observés y compris chez l’homme¹.

Déséquilibres du microbiote : dysbioses, et maladies intestinales et extra-intestinales

L’hôte et son microbiote sont habituellement en interrelations symbiotiques¹. Des perturbations de l’un des deux peuvent retentir sur l’autre et déséquilibrer l’ensemble. On peut par exemple citer l’ingestion de micro-organismes (pathogènes ou non), par exemple à l’occasion de voyages (diarrhée du voyageur), la prise d’antibiotiques, d’IPP (qui diminuent la barrière acide contre les micro-organismes ingérés). Les progrès récents, largement dus à la biologie moléculaire, ont permis d’étendre le champ des affections liées au microbiote intestinal au-delà des infections et de caractériser des situations de déséquilibre (dysbiose).

Infections gastro-intestinales

Les infections intestinales bactériennes sont pour la plupart des maladies aiguës avec microbiote instable.

Helicobacter pylori colonise de manière chronique le mucus gastrique (de manière pathologique) d’environ 30 % de la population française (90 % de la population mondiale). Ce micro-organisme induit alors des maladies diverses qui vont de la « simple » gastrite à la gastrite atrophique, mais aussi aux ulcères gastriques et duodénaux, et aux adénocarcinomes et lymphomes gastriques²³. De nos jours, 95 % des ulcères du duodénum sont dus à H. pylori et, quand on élimine ce micro-organisme de l’estomac, le risque de rechute de l’ulcère s’effondre à 3 %. Plusieurs états dysbiotiques (situation plus complexe que la seule présence d’ H. pylori) sont associés au cancer gastrique²³.

L’origine microbienne de la maladie de Whipple n’a été établie que longtemps après la découverte de l’efficacité clinique d’antibiotiques en 1952, avec notamment l’identification de Tropheryma whipplei par polymerase chain reaction (PCR) dans les lésions en 1992 et la culture de T. whipplei en 2000 seulement²⁴.

Diarrhées lors des traitements antibiotiques

Des perturbations cliniques, notamment une diarrhée, sont fréquentes lors ou au décours de la prise d’antibiotiques. Deux mécanismes sont impliqués. Le premier est que les antibiotiques diminuent la capacité fermentaire du microbiote et que les résidus non fermentés dans le côlon y exercent alors un effet osmotique²⁵. Le second implique la perturbation de la fonction de barrière qui favorise la multiplication de micro-organismes pathogènes comme C. difficile. Le diagnostic de cette situation est en général facile (mise en évidence dans les selles de C. difficile et/ou ses toxines). Le traitement consiste à donner un antibiotique ciblant le Clostridioides, ce qui est très efficace mais, à l’arrêt du traitement, une rechute est assez fréquente²⁶.

La colite à Klebsiella oxytoca, en général hémorragique, guérit souvent sans traitement au simple arrêt de l’antibiotique causal.

Quand l’analyse des selles révèle la présence de Candida, ces derniers ne sont le plus souvent pas la cause de la diarrhée et les traiter n’est pas recommandé.

Pullulation bactérienne du grêle

La colonisation bactérienne chronique de tout ou partie de l’intestin grêle (aussi appelée pullulation) est une situation pathologique au cours de laquelle des micro-organismes à un taux anormalement élevé dans le grêle génèrent inconfort abdominal, gaz en excès, voire parfois douleurs abdominales, diarrhée et malabsorption²⁷. Les mécanismes impliqués incluent notamment une fermentation et une déconjugaison des acides biliaires ectopiques dans l’intestin grêle (en amont du côlon où ces activités métaboliques microbiennes sont physiologiques).

Les circonstances écologiques favorisantes principales sont les ralentissements généralisés ou localisés du transit intestinal (troubles du péristaltisme liés à un diabète, une amylose, une sclérodermie, etc.), by-pass et diverticules de l’intestin grêle. Le diagnostic repose dans la majorité des cas sur un test thérapeutique antibiotique ou sur le test respiratoire au glucose hydrogène dont la sensibilité est de l’ordre de 70 %.

Le traitement repose sur des antibiotiques, notamment amoxicilline + acide clavulanique ou fluoroquinolones. La rifaximine est préconisée dans les recommandations et articles américains mais elle n’a pas l’autorisation de mise sur le marché en France dans cette indication. La persistance des facteurs favorisants conduit souvent à des rechutes nécessitant des cures répétées d’antibiotiques (les autres traitements écologiques n’ayant pas d’efficacité démontrée avec un niveau de preuve suffisant)²⁷. La place d’une pullulation bactérienne chronique de l’intestin grêle dans certaines formes du syndrome de l’intestin irritable, notamment avec diarrhée prédominante, est appréciée de manière variable par les experts (voir plus loin)²⁷.

Colites de diversion

La création d’une iléostomie de dérivation prive le côlon d’aval d’une partie de sa nutrition (le chyme) et entraîne parfois une colite (dite de diversion). Cette affection guérit quand le flux du chyme est rétabli.

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique sont des maladies fréquentes de l’intestin, invalidantes et chroniques, qui sont dues à une réaction inflammatoire inadaptée vis-à-vis du microbiote intestinal (Tableau 4)²⁸. La dysbiose observée au cours de ces affections inclut une réduction de nombre et une restriction de biodiversité des firmicutes²⁸. Certaines bactéries dont on observe une diminution, tout particulièrement Faecalibacterium prausnitzii et Roseburia, ont des propriétés anti-inflammatoires et on imagine que leur manque ait un rôle pathogénique. Certains pathobiontes pro-inflammatoires tels que les Escherichia coli adhérents et invasifs (AIEC) et Mycobacterium avium paratuberculosis sont au contraire observés en plus grand nombre, probablement à l’occasion de cette diminution du microbiote dominant et/ou d’une diminution de la sécrétion des défensines dans les cryptes intestinales²⁸.

TABLEAU 4

Arguments témoignant du rôle du microbiote dans la pathogénie des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI).

Les lésions des MICI prédominent là où les bactéries sont les plus nombreuses (iléon et côlon) On ne peut pas induire de MICI expérimentales chez les animaux sans microbiote Certains microbiotes sont plus colitogéniques que d’autres sur des animaux d’expérience Le microbiote des sujets atteints de MICI diffère de celui de sujets sains (dysbiose) Des taux bas de Faecalibacterium prausnitzii sont associés à un haut risque de rechute de maladie de Crohn Les gènes humains associés à un risque de MICI sont des gènes de reconnaissance de bactériesLes antibiotiques et probiotiques testés jusqu’ici sont peu ou pas efficaces dans ces maladies. Les efforts de recherche et essais randomisés double aveugle se poursuivent, y compris avec des transplantations de microbiote fécal.

Intestin irritable

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) débute parfois de manière brutale dans les suites d’infections intestinales ou de prises d’antibiotiques²⁹. Les sujets atteints de SII ou d’inconfort intestinal ont souvent une dysbiose et/ou une motricité digestive anormale, et/ou une sensibilité viscérale accrue. Des travaux expérimentaux ont montré que la mise en contact de certaines bactéries bénéfiques avec des cellules intestinales leur faisait surexprimer des récepteurs morphiniques ou renforçaient les jonctions serrées intercellulaires (responsables du contrôle de la perméabilité épithéliale). Cela permet sans doute d’expliquer l’efficacité de quelques probiotiques pour améliorer le SII ou l’inconfort dans des essais thérapeutiques double aveugle³⁰. Des auteurs nord-américains ont suggéré qu’une part des symptômes pourrait être due à une pullulation microbienne dans l’intestin grêle et que l’amélioration de cette dernière explique l’effet significatif de la rifaximine pour mieux soulager ces sujets que le placebo²⁷. Ces travaux sont cependant encore débattus.

Microbiote et cancérogenèse dans le tractus digestif

H. pylori stimule la lymphoprolifération des lymphomes gastriques du MALT [mucosa-associated lymphoid tissue]³¹ et cela est étayé par la fréquente régression du lymphome au stade précoce grâce à l’éradication d’ H. pylori. Ce micro-organisme est aussi fortement impliqué dans l’apparition des adénocarcinomes gastriques compliquant les gastrites atrophiques avec métaplasie intestinale (et reconnu par l’Organisation mondiale de la santé comme carcinogène)³². Il est recommandé d’éradiquer H. pylori chez les parents au premier degré des personnes atteintes de cancer de l’estomac et chez les sujets atteints de syndrome de Lynch.Le rôle de Campylobacter jejuni dans la maladie des chaînes alpha (une forme de lymphome intestinal) a été découvert en 2000. On suspectait des facteurs microbiens au vu de l’efficacité clinique des antibiotiques aux premiers stades de la maladie (avant qu’un lymphome extensif avec adénopathies ne survienne); c’est la PCR qui a permis d’identifier des marqueurs moléculaires de C. jejuni dans des lésions. On conçoit qu’au cours de cette affection le micro-organisme soit le stimulus de la lymphoprolifération³³.

Le microbiote est aussi suspecté de moduler le risque de cancer du côlon, notamment en activant des carcinogènes. Des travaux montrent de manière reproductible des dysbioses associées aux cancers ou polypes coliques^{34 35}. Ces recherches font sens avec celles soulignant l’effet néfaste de la consommation de viandes grasses et charcuteries, et l’effet protecteur de celle de légumes ^{34 35}.

Microbiotr et maladies extradigestives

Syndrome métabolique, obésité et hépatopathies métaboliques

Une association entre la composition du microbiote et l’obésité a été observée sur des modèles animaux et chez l’homme, ce qui a bouleversé beaucoup de dogmes de physiologie depuis le début des années 2000³⁶. Des études chez l’animal sans germes (on est encore loin de l’homme) ont montré que la transplantation de microbiote fécal de sujets humains obèses ou minces pouvait s’associer au transfert du phénotype obèse ou mince. Le stockage de lipides est influencé par le microbiote et on commence à identifier les mécanismes impliqués³⁶. La modulation microbienne d’un état de micro-inflammation chronique en fait partie (par exemple via une endotoxinémie intriquée à une hyperperméabilité intestinale)³⁷.

Des altérations de composition ou de fonctions du microbiome sont aussi fortement suspectées dans la pathogénie du diabète, de la résistance à l’insuline et des hépatopathies métaboliques (stéatoses, stéatohépatites et cirrhoses). Le fait que la transplantation de microbiote module ces affections chez l’animal suggère un rôle causal que l’on cherche aujourd’hui à comprendre et maîtriser^{36 37 38 39}.

Allergies

L’augmentation nette de fréquence de manifestations cliniques d’allergie, d’eczéma, de rhinoconjonctivite allergique et d’asthme observée depuis 60 ans dans les pays les plus industrialisés est corrélée à une diminution de l’exposition à des micro-organismes à un stade précoce de la vie⁴⁰. L’amélioration des conditions sanitaires et les traitements antibiotiques précoces pourraient diminuer l’efficacité de la période d’éducation du système immunitaire et notamment des lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs (qui induisent la tolérance et s’opposent à l’allergie). La composition du microbiote intestinal diffère entre des nourrissons atteints d’eczéma atopique et des témoins en bonne santé⁴⁰. Des études d’intervention utilisant des probiotiques administrés au nouveau-né et/ou à sa mère avant la naissance ont montré que certains diminuaient significativement le risque d’eczéma atopique plus tard dans la vie. La prévention d’allergies de l’adulte n’a pas été montrée de manière convaincante mais fait l’objet d’études.

Affections neuropsychiatriques

Le microbiote intestinal communique avec le cerveau, notamment par des composants de parois microbiennes et produits du métabolisme microbien susceptibles de passer les barrières intestinale et hématoencéphalique (par exemple les acides gras à courte chaîne, l’ammoniaque et l’acide gamma-amino-butyrique– GABA). Des expériences de transplantation fécale ont permis de démontrer son rôle dans la régulation des émotions. Plusieurs études suggèrent que des dysbioses pourraient contribuer à la physiopathologie de troubles anxieux et dépressifs, à l’autisme et à certaines maladies neurodégénératives; des études cliniques sont entreprises. On ignore encore si elles auront des conséquences thérapeutiques significatives ou non⁴¹.

Modulations thérapeutiques du microbiote intestinal

Les modulations du microbiote intestinal par des antibiotiques, des ajouts de nouveaux micro-organismes (probiotiques ou transplantation de microbiote fécal), ajouts de substrats (prébiotiques et fibres) sont déjà utilisées en clinique. D’autres moyens comme des bactériophages sont à l’étude. Une résilience du microbiote dysbiotique est parfois observée après arrêt des traitements.

Point fort

Définitions (scientifiques)

• Un probiotique est un micro-organisme vivant qui exerce des effets bénéfiques sur l’hôte qui l’ingère.

• Un prébiotique est un sucre non digéré dans l’intestin grêle qui augmente les populations de micro-organismes supposés bénéfiques (notamment les bifidobactéries) dans le côlon de l’hôte qui l’ingère.

• Une telle allégation nécessite une démonstration par essai randomisé contrôlé en double aveugle chez l’homme et la dose utilisée en clinique doit être la même que dans les études mettant en évidence l’efficacité.

Antibiotiques

L’antibiothérapie doit suivre des règles strictes (voir les recommandations de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé). Des traitements antibiotiques ont un effet positif dans certaines infections intestinales bactériennes pour en diminuer les signes et les complications. Ils augmentent cependant parfois le risque de rechute par rapport à l’éradication naturelle du pathogène sans prise d’antibiotiques. Le choix d’antibiotiques au spectre étroit vise à diminuer ce risque et celui d’un impact sur les bactéries responsables de l’effet de barrière. Par exemple, la fidaxomicine au spectre antibiotique plus étroit diminue la récidive d’infection à C. difficile par rapport à la vancomycine. Des études écologiques longitudinales montrent que l’utilisation répétée d’antibiotiques diminue la richesse microbienne de manière durable et transmissible aux générations futures chez les rongeurs. Les effets à long terme des antibiothérapies précoces (pendant les 1000 premiers jours de vie) font spécialement l’objet d’études car ces traitements sont statistiquement associés à une augmentation du risque de développer plus tard dans la vie des maladies allergiques ou inflammatoires chroniques, voire de l’obésité⁴².

Une antibiothérapie a été parfois tentée dans des affections non infectieuses associées à une dysbiose, comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou l’obésité. Il ne faut pas y avoir recours en dehors de recherches car l’efficacité et le rapport bénéfice-risque ne sont pas établis.

Probiotiques

Les publicitaires ne suivent en général pas la définition scientifique des probiotiques rappelée dans l’encadré. Les produits s’intitulant probiotiques sont de ce fait hétérogènes, certains parmi les médicaments, aliments ou compléments alimentaires ayant un niveau de preuve d’efficacité établi et d’autres n’ayant fait l’objet d’aucune étude chez l’homme^{1 43}.

Le prescripteur doit connaître les produits efficaces. Certains effets pouvant différer entre deux souches de la même espèce microbienne (par exemple entre deux Bifidobacterium longum), l’efficacité d’un produit contenant une souche ne peut être extrapolée à un produit contenant une souche différente. Les études sur les caractéristiques de résistance ou de pharmacocinétique des souches ne doivent pas suffire à convaincre de leur efficacité ^{1 9 43}. Les essais randomisés contrôlés (ERC) testant en double aveugle l’efficacité de souches ou produits probiotiques sont désormais nombreux. Les méta-analyses doivent être interprétées avec circonspection quand elles regroupent des probiotiques différents, à moins de supposer que leur principe actif soit commun (ce qui n’est à ce jour ni prouvé ni exclu). Le prescripteur doit se référer aux recommandations de prescription émanant de sociétés savantes et fondées sur l’ evidence-based medicine. À ce jour, des recommandations positives d’utilisation de probiotiques existent dans quatre domaines: amélioration-prévention des troubles liés aux antibiotiques et infections par C. difficile⁴⁴, gastroentérites aiguës⁴⁵, syndrome de l’intestin irritable et inconfort digestif⁴⁶, et certaines maladies inflammatoires chroniques de l’intestin⁴⁷. D’autres domaines suscitent un intérêt médical et font l’objet d’études mais pas encore de recommandations, comme la prévention ou le traitement d’allergies, d’infections banales ou nosocomiales, la dépression même.Une recherche active est en cours pour développer (concevoir, étudier et développer) des « consortia » ou « microbiotes artificiels » composés de mélanges de bactéries cultivées en laboratoire. Là encore, si un mélange s’avère efficace dans une indication, on ne peut pas sans étude extrapoler son efficacité universelle pour toutes les maladies impliquant le microbiote, et le prescripteur doit conserver une attitude de médecine fondée sur des preuves.

Fécothérapie ou transplantation de microbiote fécal

Plusieurs essais randomisés ont montré que la transplantation de microbiote fécal est très efficace (90 %) pour mettre fin aux récidives d’infections à C. difficile⁴⁸. Elle peut être réalisée par lavements, spray au cours d’une coloscopie, administration par sonde ou par des capsules. Ce traitement est désormais recommandé dans cette (seule) indication et réalisé dans des centres répondant au cahier des charges pour assurer sa sécurité⁴⁹. Le site du Groupe français de transplantation de microbiote fécal fournit les informations sur les études en cours, les publications et les recommandations.

Prébiotiques

La définition des prébiotiques est rappelée dans l’encadré. Les principaux substrats alimentaires aux propriétés prébiotiques démontrées sont des fructanes (FOS, inuline) et amidons résistants⁵⁰. Les bactéries dont ils augmentent les concentrations fécales sont majoritairement les bifidobactéries. Ils sont parfois naturellement présents dans l’aliment (endives, etc.) ou ont été ajoutés à eux (dans des aliments transformés) pour leurs propriétés organoleptiques ou pour obtenir des allégations fonctionnelles.Les prébiotiques sont en grande majorité des FODMAP (fermentescible oligo, di- and monosaccharides and polyols). Ils ne sont pas absorbés dans l’intestin grêle et y exercent un effet osmotique. Ils sont ensuite fermentés dans le côlon produisant des acides gras à courte chaîne et des gaz. Les acides gras à courte chaîne ont de nombreux effets physiologiques (tout particulièrement pour le butyrate). Certains prébiotiques tels des FOS et des amidons résistants augmentent plus la production de butyrate que d’autres. Le métabolisme des prébiotiques explique leurs effets indésirables qui dépendent de la dose et de la susceptibilité individuelle. Les premiers à apparaître (dès les petites doses) sont le ballonnement et les excès de gaz (fermentation) puis peuvent survenir des douleurs et enfin (fortes doses et/ou forte susceptibilité) une diarrhée osmotique⁵¹.

Beaucoup des publications concernent exclusivement l’effet prébiotique lui-même, c’est-à-dire la démonstration (nécessaire pour chaque produit) de l’augmentation de bifidobactéries ou lactobacilles fécaux.

Les effets cliniques sont mal étayés. Les FOS sont peut-être efficaces pour soulager la constipation mais cet effet n’a pas été prouvé dans des ERC. La prévention du cancer du côlon est une piste intéressante. Des travaux sont en cours.

Perspectives

La biologie moléculaire, les biostatistiques et des expériences de transplantation de microbiote ont permis une révolution dans les connaissances sur les rôles du microbiote intestinal en physiologie et en pathologie comme en témoignent les publications très nombreuses dans les journaux scientifiques de la plus haute qualité. On s’attend donc à disposer dans les années à venir de nouvelles applications médicales diagnostiques et thérapeutiques. Microbes: où êtes-vous? Qui êtes-vous? Que faites-vous? Bien sûr, il faut s’intéresser à identifier les micro-organismes (taxonomie), à ce qu’ils peuvent faire (métagénome), mais aussi et beaucoup à ce qu’ils font réellement (métabolome). Voilà de belles questions pour les chercheurs et le grand public mais aussi la certitude pour le clinicien qu’il faut dans ce domaine rester curieux, ouvert tout en restant critique, en un mot scientifique et professionnel.

Points essentiels

• Le microbiote est l’ensemble des micro-organismes peuplant l’intestin; son génome (métagénome) est 100 fois plus grand que le génome humain et ses capacités métaboliques égales à celles d’un organe à part entière.

• La biologie moléculaire a révolutionné les connaissances sur le microbiote intestinal.

• Le microbiote colique est dominé par des bactéries anaérobies appartenant aux phyla firmicutes (notamment les clostridies) et bacteroidetes.

• Des anomalies du microbiote sont associées à de nombreuses maladies intestinales mais aussi extra-intestinales, et notamment l’obésité (dysbioses).

• Les agents thérapeutiques capables d’influencer le microbiote comprennent les antibiotiques, des probiotiques (micro-organismes ingérés vivants) et des prébiotiques (substrats modifiant l’écologie colique). La fécothérapie est un traitement lourd dont les hasards théoriques sont mal maîtrisés, indiqué seulement en pratique clinique au cas d’infection multirécidivante à 

  C. difficile.

Déclaration de liens d’intérêts

P.M.: honoraires pour présentations ou rédactions Biocodex, Danone, Ferring, Mayoly Spindler, PiLeJe. Prise en charge financière de participation à des congrès: Biocodex, Ferring.P.S.: conseil et interventions: Biocodex, Abbott, Merck-MSD, Ferring, Mayoly Spindler, Astellas, Amgen; financement de projet: Biocodex, Janssen; prise en charge financière de participation à des congrès: Abbott, Takeda, Merck-MSD, Amgen.

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