Physiologie de l'horloge biologique

Physiologie de l’horloge biologique

Physiology of the biological clock

Damien Leger ^{1, ⁎ ,} Arnaud Metlaine ^1, Claude Gronfier ² et le Consensus Chronobiologie et sommeil de la Société française de recherche et médecine du sommeil (SFRMS)³

Membres du groupe de consensus chronobiologie et sommeil SFRMS : P. Bourgin, B. Claustrat, F. Duforez, Y. Esquirol, C. Gronfier, U. Kilic-Huck, D. Leger, A. Metlaine, E. Mullens, MA. Quera-Salva, E. Ruppert, C. Schroeder, J. Taillard.

¹Université Paris Descartes, AP–HP-5, Hôtel-Dieu, centre du sommeil et de la vigilance, EA 7330 VIFASOM, 75181 Paris, France ²Université Claude-Bernard Lyon 1, université de Lyon, centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (CRNL), Inserm UMRS 1028, CNRS UMR 5292, équipe Waking, 69000 Lyon, France ³Membres du groupe de consensus chronobiologie et sommeil SFRMS : P. Bourgin, B. Claustrat, F. Duforez, Y. Esquirol, C. Gronfier, U. Kilic-Huck, D. Leger, A. Metlaine, E. Mullens, MA. Quera-Salva, E. Ruppert, C. Schroeder, J. Taillard. ^⁎Damien Leger, Assistance publiques des hôpitaux de Paris (AP–HP), Hôtel-Dieu, université Paris Descartes, centre du sommeil et de la vigilance, 1, place du Parvis Notre Dame, 75181 Paris cedex 04, France.Assistance publiques des hôpitaux de Paris (AP–HP), Hôtel-Dieu, université Paris Descartes, centre du sommeil et de la vigilance1, place du Parvis Notre DameParis cedex 0475181 France

Points essentiels

L’horloge biologique circadienne a une activité rythmique endogène indépendante de l’environnement. Elle est aussi synchronisée sur le rythme des 24 heures et influencée par la lumière. L’horloge centrale est située au niveau des noyaux supra-chiasmatiques de l’hypothalamus. Une multitude d’horloges périphériques, situées dans presque tous les tissus de l’organisme.

Key points

The circadian clock has an endogenous activity, independently of environmental cues. It is also synchronized on the 24 hours cycle specifically by light. The central biological clock is located in the supra-chiasmatic nuclei of the hypothalamus. Multiple peripheral biological clocks are also identified in almost all the systems.

L’horloge biologique circadienne

L’horloge circadienne est au cœur de la rythmicité d’un ensemble de fonctions physiologiques biologiques, et de leur expression tout au long des 24 heures : succession de l’éveil et du sommeil, sécrétion d’hormones métaboliques, contrôle de la température corporelle, division des cellules, réparation de l’ADN, etc. Cette organisation temporelle sur 24 heures semble indispensable à la vie puisque que tous les êtres vivants étudiés, de la bactérie à l’humain à l’exception de quelques espèces vivants dans des fosses sous-marines, possèdent un système circadien (circa : environ — dies : journée). Ce système est composé d’un réseau d’horloges biologiques circadiennes, articulé autours d’une horloge principale (ou centrale), située dans les noyaux supra-chiasmatiques de l’hypothalamus (figure 1) [1] et d’une multitude d’horloges périphériques, situées dans presque tous les tissus de l’organisme, tels que la rétine, le foie, le cœur, le poumon, la peau.

Ce réseau coordonné d’horloges harmonise le fonctionnement physiologique, psychologique et comportemental de l’organisme et en particulier des rythmes veille-sommeil suivant un rythme d’environ 24 heures, dit rythme circadien (figure 2).

Une première caractéristique fondamentale de l’horloge biologique circadienne est que son activité rythmique est endogène, c’est-à-dire, que ce rythme lui est propre (interne) et non imposé par l’environnement. Par conséquent, les rythmes circadiens continuent de s’exprimer avec un rythme proche de 24 heures, indépendamment des influences extérieures, et même lorsque l’organisme est placé dans un environnement constant où rien ne distingue le jour de la nuit. La manifestation endogène de l’horloge a été initialement observée chez l’homme au milieu du vingtième siècle par les expériences « hors du temps » bien connue de Michel Siffre [2] et de Nathaniel Kleitman [3]. L’activité circadienne des neurones du noyau supra-chiasmatique est sous-tendue par le fonctionnement cyclique d’une dizaine de gènes dits « de l’horloge », responsables des rythmes d’activité électrique et biochimique des cellules avec une période proche de 24 heures [4].

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La seconde caractéristique fondamentale de l’horloge biologique circadienne est que son activité peut et doit être synchronisée avec le cycle de rotation de la terre autour de son axe qui a une période d’exactement 24 heures. En effet, le rythme endogène de l’horloge endogène est légèrement différent de 24 heures (en moyenne de 24,2 heures chez l’humain [5], [6], il est compris entre 23,5 et 24,5 heures chez le sujet sain). L’horloge doit donc être remise à l’heure quotidiennement afin que son activité soit parfaitement synchronisée avec le cycle jour-nuit. Chez les mammifères, c’est la lumière perçue par la rétine de l’œil qui est le plus puissant synchroniseur de l’horloge circadienne

Fonctions contrôlées par l’horloge circadienne

De très nombreuses fonctions biologiques sont contrôlées par l’horloge circadienne. Leur rythmicité au cours des 24 heures permet d’optimiser leurs rôles physiologiques afin que chaque fonction s’exprime temporellement de manière optimale, et permette, par exemple, un sommeil consolidé (stable) de nuit et une veille de qualité de jour. Ainsi l’horloge biologique circadienne favorise la vigilance, la performance, la mémoire pendant le jour via l’activation de fonctions liée à l’éveil (température corporelle, sécrétion de cortisol, structures impliquées dans la vigilance et la cognition) et l’inhibition de fonctions liées au sommeil (sécrétion de mélatonine, structures impliquées dans le sommeil).

C’est l ‘opposé qui se produit de nuit, où la libération de mélatonine, la chute de température centrale jusqu’à son minimum entre deux et cinq heures du matin, l’inhibition de la sécrétion de cortisol et des structures impliquées dans l’éveil, vont permettre l’installation et le maintien du sommeil. De ce fait, l’horloge biologique circadienne est souvent comparée à un chef d’orchestre, harmonisant la physiologie interne en la synchronisant avec le temps externe.

La biologie moléculaire, qui a permis la découverte des horloges circadiennes périphériques, a montré que c’est entre 8 et 20 % du génome qui est exprimé de manière rythmique selon les différents tissus de l’organisme. Les horloges périphériques possèdent aussi un rythme endogène propre, elles sont synchronisées entre elles et avec le cycle lumière-obscurité de 24 heures par l’horloge circadienne centrale. C’est grâce à ces horloges circadiennes périphériques que le système circadien est notamment impliqué dans le contrôle du rythme de la division cellulaire, de l’apoptose, de la prolifération des cellules cancéreuses [7], [8] et de la réparation de l’ADN.

Il est maintenant clair que l’intégrité des horloges circadiennes et leur synchronisation adéquate avec le cycle jour-nuit sont absolument cruciales pour la santé humaine, et que la perturbation du système circadien est impliquée dans certaines pathologies, dont le cancer.

La synchronisation de l’horloge circadienne par la lumière

Le système circadien est quotidiennement synchronisé avec le cycle jour-nuit de notre environnement, car sa période endogène n’est pas exactement de 24 h et doit être ajustée au rythme calendaire. Chez les mammifères, c’est le cycle lumière-obscurité qui est le synchroniseur le plus puissant de l’horloge interne.

La première démonstration de l’effet de la lumière sur le système circadien humain date de 1980, grâce à une étude du groupe de Charles A. Czeisler à Harvard Medical School à Boston. La même année, l’équipe de Al Lewy montre qu’une exposition à une lumière intense peut inhiber la sécrétion de mélatonine [9], et peu après qu’elle est efficace dans le traitement de la dépression saisonnière [10], [11]. Les années qui ont suivi ont confirmé que la photothérapie a était efficace dans la synchronisation des rythmes circadiens dans le syndrome de retard de phase et le syndrome hypernycthéméral [12], [13], [14].

Depuis les années 80, la synchronisation du système circadien par la lumière a été très étudiée, en laboratoire et dans des protocoles cliniques. Il a été montré que la lumière doit être perçue par la rétine pour influencer l’horloge biologique circadienne, et qu’elle n’implique pas le système visuel. En effet, en plus des cônes et des bâtonnets impliqués dans la formation d’images, le système circadien utilise préférentiellement un second système de cellules photosensibles : les cellules ganglionnaires à mélanopsine [15]. Leur sensibilité à la lumière se trouve à des longueurs d’onde différentes de celles qui sont optimales pour les cônes et les bâtonnets du système visuel. Alors que la vision est particulièrement sensible dans la région jaune/verte du spectre lumineux (∼550 nm), les cellules à mélanopsine ont une sensibilité maximale dans la région bleue du spectre lumineux (∼480 nm) et sont relativement insensibles au rouge [16], [17]. Ces cellules ganglionnaires à mélanopsine projettent directement de la rétine vers le noyau suprachiasmatique, et ainsi permettent la synchronisation de l’horloge circadienne.

Les effets de la lumière sur l’horloge circadienne dépendent de 5 paramètres principaux :

• l’heure de l’exposition lumineuse [18] ;

• l’intensité lumineuse [19] ;

• la durée de l’exposition à la lumière [20] ;

• le spectre de la lumière [16], [17] ;

• l’historique lumineux [21], [22].

L’heure de l’exposition à la lumière va déterminer la direction de l’effet sur l’horloge circadienne (avance ou retard). Ce phénomène est représenté par une courbe dite de réponse de phase. Chez sujet sain, l’exposition à la lumière entre 17 h et 5 h du matin a pour effet de retarder l’horloge. À l’opposé, une exposition à la lumière entre 5 h du matin et 17 h a pour effet d’avancer l’horloge. Pour les individus ayant une horloge avec une période de plus de 24 heures (environ 75 % de la population [23]), l’exposition à la lumière le matin est très important pour la synchronisation de leur horloge. En revanche, pour les personnes ayant une période endogène de moins de 24 h, c’est la lumière reçue le soir qui permettra de retarder l’heure de leur horloge interne afin de la synchroniser.

Ainsi, c’est l’exposition appropriée à la lumière au cours des 24 heures, en intensité, en spectre, en durée et en timing, qui permet de synchroniser le système circadien, et d’exprimer les rythmes physiologiques de manière optimale, c’est-à-dire, d’assurer un sommeil de qualité la nuit et une vigilance optimale de jour. Une absence d’exposition à la lumière (chez les aveugles ou les personnes ne travaillant pas à la lumière du jour) peut être responsable d’une désynchronisation des rythmes circadiens qui sont alors « en libre cours ». Par ailleurs, un profil d’exposition à la lumière irrégulier ou inadapté aura des conséquences sur l’horloge, qui ne sera plus en phase avec l’environnement (chez le travailleur posté ou de nuit).

La capacité de la lumière à synchroniser l’horloge est responsable de l’adaptation au changement d’heure suite à un décalage horaire. C’est à cause de cette caractéristique que l’ajustement du travailleur de nuit qui désire être actif la nuit (pour son poste de travail) et dormir le jour (au retour de son poste) est souvent compromis. En effet, son horloge biologique persiste à s’ajuster en fonction du cycle lumière-obscurité de l’environnement et non au cycle éveil-sommeil que le travailleur cherche à adopter. L’horloge continue donc à favoriser le sommeil pendant la nuit (quand le travailleur est à son poste), et l’éveil pendant la journée (quand il cherche à dormir).

Il existe aussi des facteurs non photiques de la synchronisation de l’horloge biologique. Il a été proposé que l’horaire du sommeil, l’activité physique, l’activation psychophysiologique, ainsi que l’heure de la prise alimentaire (horaire et composition des repas) [24], [25] pouvaient avoir un effet synchroniseur. Toutefois, non seulement l’effet de ces synchroniseurs potentiels a été suggéré dans quelques rares études, mais il est, dans tous les cas, très faible par rapport à l’effet de la lumière chez l’humain.

Déclaration de liens d’intérêts

Damien Leger a été expert non rémunéré pour la Haute Autorité de santé (HAS) et a coordonné le groupe de recommandations de nonne pratique de la Société française de médecine du travail (SFMT) en 2012, et expert non rémunéré de l’ANSES pour le rapport d’expertise 2016. Il a coordonné avec C. Gronfier et P. Bourgin, le groupe de consensus d’experts de la Société française de recherche et médecine du sommeil (SFRMS) en 2017. Il a été expert ou a mené des protocoles de recherche en lien avec Philips, Essilor, Vanda, Sanofi, Agence spatiale européenne, NASA, Rythm, Isommeil, Lundbeck, European Sleep Center, Lucibel.

Arnaud Metlaine a été expert non rémunéré pour la Haute Autorité de santé (HAS) au sein du groupe de recommandations de nonne pratique de la Société française de médecine du travail en 2012, et expert non rémunéré de l’ANSES pour le rapport d’expertise 2016 ainsi que pour le rapport d’expertise sur les LED. Il a été membre du groupe de consensus d’experts de la Société française de recherche et médecine du sommeil (SFRMS) en 2017.

Claude Gronfier a présidé le rapport d’expertise de l’ANSES sur les effets sanitaires du travail de nuit (2016), et il a été expert pour le groupe de recommandations de bonne pratique de la Société française de médecine du travail (SFMT) en 2012. Il a été expert de l’ANSES pour le rapport sur les effets sanitaires des LED (en cours). Il a coordonné avec D. Léger et P. Bourgin, le groupe de consensus d’experts de la Société française de recherche et médecine du sommeil (SFRMS) en 2017. Il a été expert ou a mené des protocoles de recherche sur la lumière en lien avec Philips, Dayvia, Essilor, Lucibel, la NASA, le National Space Biomedical Research Institute, et l’Agence spatiale européenne.

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Références

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