Place des marqueurs lipidiques dans la stratification du risque cardiovasculaire

Abstract

The recommendations of the 2019 EAS/ESC have clarified the stratification of cardiovascular risk by proposing a more personalized management. In terms of lipid parameters to specify the degree of cardiovascular risk it is recommended to include in addition to conventional parameters, non HDL cholesterol (non-HDL-C) and apolipoprotein B (ApoB) especially in obese patients, diabetics, with hypertriglyceridemia or with a very low LDL cholesterol (LDL-C) level. Moreover, non-HDL-C is an integral part of the tables Score2 and Score2-OP of the 2021 ESC recommendations for the prevention of CVD. It therefore seems that the best strategy to be considered for a better assessment of cardiovascular risk is the use of LDL-C, non-HDL-C and ApoB as complementary rather than competitive markers.

Mots clés : apolipoprotéine B, LDL cholestérol, non HDL cholestérol, risque cardiovasculaire, stratification

Keywords : apolipoprotein B, cardiovascular risk, LDL cholesterol, non HDL cholesterol, stratification

Introduction

La stratification du risque cardiovasculaire (RCV) (très élevé, élevé, modéré, faible) est un prérequis essentiel pour définir les objectifs thérapeutiques et le choix des traitements. Depuis la publication des dernières lignes directrices de l’European society of cardiology (ESC) et de l’European atherosclerosis society (EAS) pour le traitement des dyslipidémies en 2016, des développements récents en matière de prévision du risque de maladies cardiovasculaires (MCV) ont été à l’origine d’une actualisation de ces recommandations en 2019 [1]. La stratification du RCV préconisée par les recommandations européennes de 2019 implique une évaluation globale, à la fois clinique, biologique et par l’imagerie du patient.

Risque cardiovasculaire total

Par rapport aux lignes directrices de 2016, de nombreux points ont été modifiés dans la version de l’ESC/ EAS 2019. La table Score (Systemic coronary risk estimation) se présente dans une version remaniée. Sa validité a été étendue avec la tranche d’âge 65-70 ans et une interaction entre âge et autres facteurs de risque apparaît. L’évaluation par échographie carotidienne et/ ou fémorale et la mesure au scanner du score calcique sont recommandés pour estimer le risque chez les patients à risque faible ou modéré.

Les dosages du cholestérol total (CT), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C), des triglycérides (TG) et du non-HDL-C (utilisé plus particulièrement chez les patients obèses, diabétiques, avec hypertriglycéridémie ou avec un taux très bas de LDL-C) sont recommandés en pratique courante (classe I, niveau C) pour l’estimation du risque et la prise en charge de la dyslipidémie. Le dosage de l’apoli- poprotéine B (ApoB), comme pour le non-HDL-C, est recommandé chez les patients obèses, diabétiques, avec hypertriglycéridémie ou un taux très bas de LDL-C, et être utilisé comme une alternative au dosage du LDL-C (classe I niveau C). La mesure de la lipoprotéine (a) (Lp(a)) devrait être envisagée au moins une fois au cours de la vie de chaque patient adulte pour identifier ceux qui ont des concentrations plasmatiques de Lp(a) supérieures à 1,80 g/L (0,43 mmol/L) (classe IIa, niveau C) ou certains patients qui ont des antécédents familiaux précoces de MCV et pour reclasser les patients qui sont à la limite entre un risque modéré et élevé. Dans la table Score, la colonne au-delà de 8 mmol/L de CT a été supprimée et est équivalente à un « risque élevé ». Une concentration de LDL-C supérieure à 4,9 mmol/L (1,90 g/L) apparaît également comme facteur de « risque élevé ». L’évaluation initiale du niveau du RCV constitue donc le préalable indispensable à la prise en charge thérapeutique du patient. Quels sont les intérêts respectifs de ces différents marqueurs lipidiques chez des patients dyslipidémiques dans l’évaluation du risque de MCV ?

Lipides, facteurs de risque et stratification du risque

Cholestérol

Le rôle causal du LDL-C dans le développement de l’athérosclérose et comme facteur de risque n’est plus contesté par des études génétiques, observationnelles et interventionnelles. La mesure du CT plasmatique est nécessaire pour calculer le RCV global à l’aide de la table Score et l’inclusion de la concentration du HDL-C plasmatique peut améliorer l’estimation du risque. Cependant, la table Score ne peut pas être utilisée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale (LDL-C à 4,9 mmol/L (1,90 g/L), un diabète, une insuffisance rénale chronique ou une hypertension artérielle sévère (tension artérielle supérieure ou égale à 180/110 mmHg). De plus, le CT et même le LDL-C ne permettent pas d’exclure tout risque résiduel après traitement.

Triglycérides

Les TG plasmatiques permettent d’identifier les patients qui peuvent avoir un risque plus élevé de MCV par rapport à celui établi par le LDL-C, en raison de la présence d’une concentration augmentée d’ApoB contenue dans les lipoprotéines riches en TG et leurs « remnants ». L’hypertriglycéridémie sous-estime la concentration de LDL-C d’autant plus que la concentration de LDL-C est faible. Le LDL-C calculé ou mesuré peut donc sous- estimer le risque de MCV. Cette situation est particulièrement fréquente chez les patients atteints de diabète ou de syndrome métabolique [1].

HDL-Cholestérol

L’impact du HDL-C sur le risque de MCV peut être utilisé en complément pour augmenter l’estimation du risque. Une version électronique de Score tenant compte du HDL-C peut être consultée en ligne [2]. Cependant, Il faut aussi insister sur le fait que pour des concentrations élevées de HDL-C (supérieures à 2,30 mmol/L (0,90 g/L) il semble y avoir un risque accru de MCV, de sorte qu’à de telles concentrations le HDL-C ne peut pas être utilisé comme un facteur protecteur.

Les essais cliniques ou les études de génétique humaine (randomisation mendélienne), n’ont jamais fourni de preuve formelle d’un rôle causal du HDL dans les pathologies cardiovasculaires, remettant en question leur implication dans l’athérosclérose. Récemment, une étude de randomisation mendélienne sur une très grande cohorte de patients [3] a montré et confirmé qu’une mutation unique sur le gène codant pour la lipase endothéliale augmentait le HDL-C et entraînait un effet protecteur. Cet effet est dû à la diminution de l’activité de la lipase endothéliale à l’origine de l’augmentation des phospholipides dans les HDL, à leur moindre catabolisme et à leur augmentation de capacité d’efflux du cholestérol (effet athéroprotecteur). L’augmentation du HDL-C qui résulte de la diminution d’activité de la lipase endothéliale reflèterait une modification de composition des HDL et de leurs propriétés antiathérogènes. En revanche, les essais thérapeutiques avec des inhibiteurs de la protéine de transfert du cholestérol (CETP) ont montré que l’enrichissement des HDL en esters de cholestérol (expliquant l’augmentation du HDL-C) était moins fonctionnel [4]. Ces études démontrent que les thérapies qui visent à augmenter le contenu en cholestérol des HDL peuvent au contraire augmenter le RCV. Des interrogations persistent donc sur le rôle protecteur des HDL. Mais cela ne remet en rien en cause le fait que la concentration de HDL-C est un outil puissant à utiliser dans la stratification du risque de MCV particulièrement en cas de concentrations faibles alors que des concentrations élevées pourraient ne pas être interprétables.

Non-HDL-C et apolipoprotéine B améliorent l'évaluation du risque cardiovasculaire

LDL-Cholestérol

Il est évident que le LDL-C plasmatique doit être mesuré pour estimer le risque de MCV. Bien que le LDL-C soit une cible incontestable, de nouvelles données suggèrent qu’il n’est pas le seul marqueur de risque, en particulier chez les patients atteints du syndrome métabolique dont la prévalence a augmenté et qui ont encore un risque dit « résiduel », même lorsque la cible thérapeutique de LDL-C semble atteinte. Le syndrome métabolique qui se caractérise par une hypertriglycéridémie entraîne une augmentation du cholestérol des lipoprotéines de très basse densité (VLDL L, very-low-density lipoproteins) et d’autres lipoprotéines et sous-estime le LDL-C.

Cependant, sa concentration avant traitement est indispensable pour établir les valeurs cibles à atteindre en fonction du niveau de risque car il est clairement démontré que l’abaissement du LDL-C réduit le risque de MCV même à de très faibles concentrations de LDL-C (LDL-C inférieur à 1,4 mmol/L [0,55 g/L] chez les patients à très haut risque). Cependant, les modifications de concentrations en LDL-C en cas d’hyper- triglycéridémie suite aux échanges avec les lipoprotéines riches en TG sous estimeront la concentration de LDL-C et seront à l’origine d’une mauvaise interprétation du risque. Dans ces cas, le non-HDL-C et l’ApoB seraient de meilleurs marqueurs du risque de MCV que le LDL-C. Dans la pratique courante de l’exploration d’une anomalie lipidique (EAL) sont mesurés la cholestérolémie totale (CT), le HDL-C et la trigly- céridémie (TG) alors que le LDL-C est le plus souvent calculé au moyen de la formule de Friedewald ou plus rarement mesuré (LDL-C calculé = CT - HDL-C - VLDL-C [TG/2,2] [en mmol/L] ou [TG/5 si en g/L]). Le LDL-C mesuré ou calculé perd en précision en cas de TG élevés et le LDL-C calculé par le formule de Friedewald n’est pas interprétable en cas de triglycéri- démie supérieure à 3,9 mmol/L (3,4 g/L). Le remodelage intravasculaire des LDL, dès des concentrations de TG supérieures à 1,7 mmol/L, s’accompagne de la formation d’un profil de LDL dominé par des particules petites et denses pauvres en cholestérol, conduisant à la sous-estimation de ces particules athérogènes par le dosage du LDL-C.

Ce remodelage est particulièrement marqué chez les patients présentant un diabète de type 2 ou un syndrome métabolique avec une hypertriglycéridémie même modérée. Il apparaît donc également que la mesure du VLDL-C est un déterminant majeur pour le calcul du LDL-C. En effet, il représente la somme du cholestérol contenu dans un mélange très hétérogène de particules d’origine intestinale et hépatique (les chylomicrons, les VLDL et leurs « remnants »). Sampson [5] en 2020 a proposé une formule pour le calcul du LDL-C. Cette formule a deux points forts : d’une part, elle permet une estimation précise du LDL-C pour des concentrations de TG allant jusqu’à près de 8 g/L et, d’autre part, elle fournit une estimation fiable du LDL-C à des concentrations bien inférieures à 0,50 g/L (1,3 mmol/L) [5]. Une feuille de calcul utilisant cette nouvelle équation est disponible sur Internet [6].

Lipoprotéine (a)

Une autre question importante est la prise en compte du cholestérol présent dans la (Lp(a) dans le calcul et parfois la mesure du LDL-C. En effet, ce point est très important car les faibles concentrations de LDL-C (inférieures à 0,5 g/L) sont devenues une réalité clinique avec l’introduction de stratégies thérapeutiques combinées d’abaissement des lipides. La seule approche est alors le dosage direct de la masse plasmatique de Lp(a) puisque 30 % de sa masse correspond au cholestérol. Ainsi, la teneur en cholestérol de la Lp(a) peut être soustraite de celle du LDL-C calculé en utilisant la formule de Dahlen modifiée : LDL-C = TC- HDL-C - TG/2,2 - (Lp(a) x 0.75) si en mmol/L avec les mêmes restrictions dans son utilisation en fonction des TG [7]. Une autre possibilité est de doser le LDL-C bien que certaines méthodes dosent aussi le cholestérol de la Lp(a) et qu’il a aussi ses limites en cas de faibles valeurs de LDL-C et en présence de valeurs élevées de TG (supérieures à 4,5 mmol/l) [8].

Marqueurs de risque émergents : non-HDL-C et ApoB

Au lieu d’évaluer uniquement le risque athérogène lipidique par le LDL-C, il paraît plus intéressant de prendre en compte toutes les lipoprotéines qui contiennent du cholestérol à l’exception des HDL (non-HDL-C) comme les LDL, la Lp(a), les « remnants » de chylomicrons, les VLDL et les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL). L’ApoB mesure toutes les lipoprotéines athérogènes car chaque particule contient une seule molécule d’ApoB. L’évaluation du risque athérogène serait donc significativement améliorée par la mesure de l’ApoB et le calcul du non-HDL-C.

Non-HDL-Cholestérol

Un autre argument renforce son intérêt. En effet, en dehors de tout biais analytique et malgré la réduction du LDL-C dans le cadre d’un traitement optimal avec des statines, de nombreux patients ont encore des événements cardiovasculaires (risque résiduel) qui peuvent, en partie, être reliés à la teneur en triglycérides ou en cholestérol des lipoprotéines riches en triglycérides. Ce risque résiduel peut être évalué par le non-HDL-C ou l’ApoB, en particulier chez les patients présentant une hypertriglycéridémie légère à modérée dans des pathologies comme le diabète, l’obésité et le syndrome métabolique que nous avons déjà mentionnées [9-12]. La mesure supplémentaire de l’ApoB en cas de discordance avec le dosage du LDL-C pourra mettre en évidence un nombre élevé de particules LDL souvent non identifiées sur la base du LDL-C seul [13]. Des études menées dans la population islandaise ont suggéré que l’effet délétère de variants génétiques augmentant les TG est attribuable à la fraction lipidique du non-HDL-C et à l’effet athérogène du cholestérol porté par les lipoprotéines riches en triglycérides [14]. Comme alternative au dosage du LDL-C, il est donc possible de calculer le cholestérol non HDL-C : non-HDL-C = CT - HDL-C.

II a été démontré que la relation entre le non-HDL-C et le RCV est au moins aussi forte que celle avec le LDL-C, et même supérieure chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie légère à modérée [15]. Le non- HDL-C fournit la même information sur le RCV que le dosage de la concentration plasmatique d’ApoB [16] et aurait également l’avantage d’être plus précis en cas de détermination non à jeun, et chez les patients atteints de diabète. Pour ces raisons le non-HDL-C est utilisé dans les recommandations de l’ESC en 2021 pour la prévention des MCV : Score2 qui estiment le risque à dix ans d’événements de MCV mortels et non mortels (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez des personnes apparemment en bonne santé âgées de 40 ans à 69 ans (Score2) ou de 70 à 89 ans (Score2-OP) avec des facteurs de risque non traités ou stables depuis plusieurs années [17].

Apolipoprotéine B

Les recommandations de l’EAS/ESC de 2019 pour l’estimation du risque de MCV attachent une plus grande importance que par le passé à la détermination de l’ApoB (classe I, niveau C). Compte tenu du rôle central des lipoprotéines contenant de l’ApoB dans l’initiation et la progression de l’athérosclérose, la mesure directe de la concentration des lipoprotéines athérogènes contenant de l’ApoB permet à la fois d’estimer le risque et de suivre le traitement. En effet, et comme nous l’avons dit auparavant, toutes les lipoprotéines contenant de l’ApoB contiennent une seule molécule ApoB. La quantification de l’ApoB est alors le reflet du nombre de particules athérogènes dans le plasma, en particulier chez les patients hypertriglycéridémiques. En effet, lorsque les concentrations plasmatiques de TG sont élevées, la protéine de transfert du cholestérol (CETP) permet les échanges de TG et de cholestérol entre les lipoprotéines selon le gradient de concentration. Les lipoprotéines riches en cholestérol telles que LDL et HDL reçoivent des triglycérides en échange du cholestérol qu’elles contiennent. Les TG subissent un catabolisme conduisant à des particules de lipoprotéines plus petites et plus denses, appauvries en cholestérol. Dans le cas des LDL, la teneur en cholestérol de ces petites LDL denses ne reflète plus le nombre de particules de LDL justifiant le dosage de l’ApoB. Cela explique également la diminution du HDL-C en cas d’hypertriglycéri- démie. De plus, l’existence de méthodes standardisées de dosage de l’ApoB et de l’association étroite avec le RCV font que ce dosage pourrait être privilégié par rapport aux dosages du LDL-C ou du non-HDL-C chez ces patients présentant des taux élevés de TG ou de très faibles concentrations de LDL-C [1,18]. Signalons toutefois que, dans la plupart des conditions (à l’exception de celles précédemment décrites), le LDL-C, le non-HDL-C et l’ApoB sont fortement corrélés. De plus, l’ApoB pourrait être un marqueur plus précis du risque résiduel de MCV après traitement sous statines que le LDL-C ou le non-HDL-C [19].

L’ApoB et le non-HDL-C sont donc des paramètres intéressants pour la stratification du risque de MCV, avec des avantages qui semblent supérieurs à ceux du LDL-C. Cependant, le dosage de l’ApoB constitue un examen lipidique supplémentaire qu’il faudra ajouter pour certains patients alors que le non-HDL-C ne nécessite pas de nouveaux dosages. En résumé, on peut comparer les avantages et inconvénients de chacun de ces marqueurs lipidiques dans la stratification du risque de MCV en fonction de leurs intérêts respectifs (Tableau 1.).

À jeun ou pas à jeun ?

Les échantillons sanguins non prélevés à jeun sont désormais jugés possibles pour la détermination du bilan lipidique. De récentes études systématiques comparant des échantillons à jeun et des échantillons non à jeun suggèrent que la différence de concentration est faible pour la plupart des paramètres lipidiques [20]. Les échantillons sanguins obtenus non à jeun ont une concentration de TG plus élevé de 0,3 mmol/L (0,27 g/L) [21]. En moyenne, et pour la plupart des patients, cette augmentation n’aura aucune importance clinique. Pour le dépistage du risque global, les échantillons prélevés non à jeun semblent avoir au moins la même valeur pronostique que les échantillons à jeun. En outre, même si le prélèvement sanguin non à jeun peut être utilisé dans la plupart des cas chez les patients atteints de syndrome métabolique, de diabète, ou d’hypertriglycéridémie, le LDL-C calculé doit être interprété avec prudence.

Conclusion

Les recommandations de l’EAS/ESC de 2019 pour la prise en charge des dyslipidémies ont permis de préciser la stratification du RCV en élargissant à la tranche d’âge de 65-70 ans la table Score et en proposant une prise en charge plus personnalisée. Sur le plan des paramètres lipidiques permettant de préciser le degré de RCV, il est recommandé d’inclure, en plus des paramètres classiques, le non-HDL-C et l’ApoB, particulièrement chez les patients obèses, diabétiques, avec hypertriglycéridémie ou avec un taux très bas de LDL-C. Le non-HDL-C fait d’ailleurs partie intégrante des tables Score2 et Score2-OP des recommandations de 2021 de l’ESC pour la prévention des MCV. Dans un premier temps, il semblerait justifié d’inclure le non-HDLC dans le bilan lipidique, le diabète et l’obésité étant des pathologies de plus en plus fréquentes. Il est probable que le dosage de l’ApoB deviendra de plus en plus utile à l’avenir. Il semble donc que la meilleure stratégie à envisager dans le but d’une meilleure appréciation du risque de MCV est l’utilisation du LDLC, du non-HDLC et de l’ApoB comme marqueurs complémentaires plutôt que compétitifs du risque de MCV.

Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d'intérêts.

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Références

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