Réponse immunitaire associée au Sars-CoV-2

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Réponse immunitaire associée au Sars-CoV-2

En cas d’infection par le Sars-CoV-2, le système immunitaire active d’abord une première ligne de défense, l’immunité innée qui s’appuie notamment sur des cellules immunitaires capables de détruire les virus de manière non spécifique puis sur l’immunité adaptative qui se met en place dans un second temps.

Réponse immunitaire innée et adaptive

D’après une communication de J. Martin - Nantes. Webinar Société française de microbiologie, 22 septembre 2020.

De nombreuses cellules de l’organisme exprimant le récepteur angiotensin-converting enzyme2 (ACE2) peuvent être infectées par le Sars-CoV-2 et parmi elles les cellules pulmonaires.

La liaison se fait entre la sous-unité S1 de la spike protéine du virus par l’intermédiaire du domaine RBD (receptor-binding domain) et le récepteur ACE2, permettant ainsi l’endocytose du virus puis le relarguage du matériel viral dans le cytoplasme de la cellule infectée.

Délétion du virus et réponse immunitaire innée

L’immunité innée repose sur la reconnaissance de signaux moléculaires portés par le virus. Ces signaux moléculaires perçus par des récepteurs déclenchent des voies de signalisation qui convergent vers la production de cytokines pro-inflammatoires et d’interféron (INF) de types I et 3 par les cellules immunitaires (cellules dendritiques) et tissulaires (alvéolaires). En se fixant sur leurs cellules cibles, les cytokines et les INF expriment plusieurs fonctions dans la réponse antivirale (induction d’un état antiviral, renforcement des propriétés des barrières épithéliales, induction de la mort par apoptose des cellules infectées, recrutement des leucocytes circulants).

Immunité protectrice

Dans la grande majorité des cas, cette première phase de l’infection régresse spontanément et s’accompagne d’une immunité protectrice.

Un défaut de production d’IFN est observé dans les formes sévères de la Covid-19, le Sars-CoV-2 produisant différentes protéines qui interfèrent avec les IFN empêchant leur action. Ce défaut de production d’IFN est plus important chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes.

Une augmentation de la charge virale plasmatique chez les patients graves est une conséquence possible du défaut de production d’IFN.

Le rôle des cytokines est de réguler l’action immunitaire et de favoriser la réaction inflammatoire, réponse naturelle de défense. Au cours de l’infection par le Sars-CoV-2 peut intervenir un emballement de ce système avec activation dérégulée des macrophages et réaction d’hyper inflammation (libération massive de cytokines pro-inflammatoires dont l’IL-6, l’IL-1 et le TNFα, recrutement accru de monocytes circulant dans les poumons, activation prolongée par des signaux pro-inflammatoires, auto-amplification de la réponse inflammatoire locale, dissémination systémique des cytokines inflammatoires).

Au niveau de l’organe cible la forte action pro-inflammatoire de ces cytokines (orage cytokinique) est probablement responsable, en partie, d’une augmentation de la perméabilité vasculaire et de l’apoptose des cellules pulmonaires et endothéliales infectées (contribution de l’hyper inflammation aux complications thrombotiques).

Cette hyper inflammation s’accompagne de la production, par les macrophages inflammatoires, de chimiokines recrutant les polynucléaires neutrophiles et de l’activation de ces PN dans les tissus inflammatoires, de la libération de radicaux oxygénés et de protéases toxiques pour les tissus suivie de la mort des neutrophiles par nétose.

La réponse immunitaire anti-virale implique à la fois la réponse immunitaire innée et la réponse immunitaire adaptative pour permettre l’élimination du virus (figure 1).

Différents facteurs peuvent contribuer à l’hétérogénéité des réponses immunitaires contre le Sars-CoV-2. Ces facteurs sont génétiques (CXCR6, XCR1, ABO) liés à l’âge (baisse de la production d’IFN1 avec l’âge), liés au sexe, liés à des comorbidités (altération de la qualité de la réponse immunitaire influencée par l’hypertension artérielle, le diabète, l’obésité, des maladies cardio-vasculaires) et aussi à une immunité préexistante (infections préalables par des coronavirus hivernaux).

Réponse immunitaire humorale

D’après une communication de M. Cogné - Limoges Webinar French Society of Immunology, 19 novembre 2020.

Les grandes fonctions de l’immunité sont de reconnaître des structures étrangères à l’organisme grâce à des récepteurs spécifiques, d’éliminer ces substances étrangères par des mécanismes effecteurs et de mémoriser ces structures étrangères par la mise en jeu de cellules mémoires.

Les anticorps peuvent être des effecteurs immuns, des bio- marqueurs témoins de l’infection mais aussi parfois des acteurs d’immunopathologie.

Parmi les antigènes du Sars-CoV-2, seuls certains sont des antigènes d’intérêt pour la réponse immune adaptative.

Ce sont la spike protéine et la nucléocapside protéine (protéine N).

Les anticorps apparaissent rapidement après l’infection par le Sars-CoV-2, ces anticorps neutralisants empêchant l’infection de nouvelles cellules par le virus quand la réponse immune est adaptée.

La réponse immunitaire humorale est encore imprécise quant à l’intensité de la réponse en fonction de la sévérité clinique de l’infection. La production d’anticorps d’isotype IgM débuterait assez précocement (à partir du cinquième jour suivant l’apparition des symptômes) et serait détectable au cours de la deuxième semaine chez la totalité des patients. La production des IgG survient de façon un peu décalée par rapport à celle des IgM mais peut être aussi quasi concomitante et donc les anticorps anti-Sars-CoV-2 (IgM et/ou IgG) sont détectables chez les patients symptomatiques à partir de la deuxième semaine suivant l’apparition des symptômes.

Les taux d’anticorps sont plus élevés pour les formes sévères que pour les formes bénignes, sans toutefois pouvoir empêcher l’infection en cas de réponse immune inadaptée.

Une production d’IgA anti-Sars-CoV-2 a également été décrite. La sérologie permet la mesure qualitative ou semi-quantitative de la production d’anticorps anti-Sars-CoV-2 (tests Elisa semi-quantitatifs ou tests immunochromatographiques qualitatifs). Différentes trousses, de bonne qualité, sont actuellement disponibles.

En conclusion, en matière d’anticorps anti-Sars-CoV-2, il semble que la qualité des anticorps prime sur la quantité.

Aucune donnée publiée à ce jour ne laisse craindre l’existence d’anticorps facilitant l’évolution de l’infection.

Réponse cellulaire au Sars-CoV-2

D’après une communication de A. Guihot - Paris Webinar French Society of Immunology, 19 novembre 2020.

L’infection par le Sars-CoV-2 entraîne une réponse lympho-cytaire T (TCD4 et TCD8). Cette réponse cellulaire, en association avec la production d’anticorps spécifiques, participe à la guérison des patients infectés.

L’efficacité et la durée de la protection assurée par l’immunité cellulaire ne sont encore pas définies mais il semble qu’au vu de l’apparition de cellules souches mémoires, l’immunité cellulaire pourrait persister plus longtemps que l’immunité humorale.

Une hyperneutrophilie et une lymphopénie très marquée sont observées dans les formes sévères de l’infection par le Sars-CoV-2 (figure 2).

Cette lymphopénie s’étend sur les populations CD4 (naïve, mémoire, régulatrice), CD8 et NK sans déséquilibre du ratio CD4/CD8 et s’associe à l’expression des gènes pro-apoptotiques.

Les lymphocytes CD4, CD8 et NK présentent des marqueurs d’activation et d’exhaustion ainsi qu’une perte de leur multifonctionnalité, notamment en termes de cytotoxicité.

Une augmentation du niveau d’expression du récepteur NKG2A, connu pour être à l’origine de l’épuisement de types cellulaires tels que les cellules NK et TCD8, est observée chez les patients présentant des formes sévères.

La lymphopénie observée est toutefois réversible.

Lors de la réponse cellulaire les lymphocytes TCD4 atteignent leur pic environ une semaine après les premiers symptômes de l’infection et les lymphocytes TCD8 sont plus nombreux entre la première et la deuxième semaine des symptômes, mais la réponse TCD8 est plus modérée que la réponse TCD4, à la fois localement et en périphérie, et cette réponse cellulaire dirigée contre les protéines structurelles (spike protéine et protéine de nucléocapside) joue un rôle dans la protection à long terme contre l’infection par le Sars-CoV-2.

S’il est bien établi que certains patients infectés par le Sars-CoV-2 développent des formes sévères, létales de Covid-19 en raison d’une réaction inflammatoire exacerbée, de nombreuses questions persistent concernant les mécanismes immunologiques pouvant conduire à ces formes graves.

Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

CHANTAL BERTHOLOM Professeur de microbiologie École nationale de physique-chimie-biologie – Paris

Référence [1] Shaohua L, Jiang L, Li X et al., Clinical and pathological investigation of patients with severe Covid-19.JCL Insight 2020. https://insight.jci.org/articles/view/138070

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