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Physiologie osseuse, régulation de la calcémie et de la phosphatémie

Physiologie osseuse

COMPOSITION DE L'OS : OS COMPACT ET OS SPONGIEUX

Au sein des os, il existe deux types de tissu osseux  : l'os compact qui représente 80  % de la masse osseuse et l'os spongieux. Leur principale différence est inhérente à leur composition et à leur fonction.

STRUCTURE MACROSCOPIQUE

▶ L'os compact ou cortical constitue les parois de la diaphyse des os longs (ex. : humérus) et la surface externe des os courts (ex. : scaphoïde), irréguliers (ex. : vertèbres) et plats (ex. : sternum) (figure 23.1A). L'unité fonctionnelle est appelée systèmes de Havers ou ostéon et contient, en son centre, un canal central appelé canal de Havers comprenant du tissu conjonctif vascularisé et innervé, des ostéoblastes et des ostéoclastes et des lamelles osseuses concentriques (figure 23.1B). Les lamelles sont décrites par l'emboîtement de plusieurs cylindres creux composés de matrice osseuse dont les fibres de collagène qui prennent des orientations différentes de manière à constituer «une barre de torsion» résistante aux contraintes. Entre les lamelles, on trouve les lacunes où se situent les ostéocytes (figure  23.1B). Les canaux de Havers sont orientés dans le sens de la longueur de l'os et ils communiquent entre eux par de plus petits canaux transversaux ou obliques appelés canaux perforants. Globalement, le canal de Havers et les canaux perforants permettent la communication vasculo-nerveuse entre l'os compact et la moelle.

▶ L'os spongieux ou trabéculaire est situé majoritairement dans les extrémités des os longs appelées épiphyses (figure  23.1A) et dans les os plats, irréguliers et courts. Il est constitué de lamelles irrégulières ou trabécules osseuses (figure 23.1B), disposées de façon non concentrique autour de cavités ou aréoles qui contiennent la moelle osseuse rouge ou jaune (figure 23.1A).

D'un point de vue tout aussi macroscopique, les diaphyses des os longs sont «entourées» d'une couche de tissu fibroélastique et d'une couche interne non fibreuse formant le périoste (figure  23.1A). Tapissant la surface interne de l'os, recouvrant les travées de l'os spongieux, ainsi que les canaux de Havers, nous trouvons l'endoste (figure  23.1A) qui est composé de cellules ostéoprogénitrices ainsi que de collagène.

STRUCTURE MICROSCOPIQUE : LES CONTENUS MINÉRAL ET ORGANIQUE DE L'OS

Les os sont constitués de matière minérale et de matière organique, toutes deux touchées lors du processus de remaniement perpétuel auquel le tissu osseux est soumis.

Le contenu minéral est composé principalement de cristaux d'hydroxyapatite (Ca₁₀[PO₄ ]₆ [OH]₂ ) et de phosphate calcique sous forme non cristalline. La substance minérale est constituée d'autres ions dont le fluorure qui active la minéralisation de l'os. La substance minérale entoure les fibres de collagène du tissu organique dans la matrice extracellulaire. Les minéraux associés aux fibres de collagène qui résident entre les cellules confèrent à l'os une résistance particulière aux sollicitations mécaniques.

Le contenu organique est composé du tissu ostéoïde. Le tissu ostéoïde est composé d'une substance fondamentale qui comporte des protéoglycanes et des glycoprotéines impliquées dans le maintien de la structure osseuse, d'un tissu fibreux comprenant essentiellement du collagène (de type I et V, 80 %). Le tissu ostéoïde comprend aussi des protéines telles que l'ostéocalcine, l'ostéonectine et l'ostéopontine qui permettent le maintien de la structure osseuse et régulent la dynamique du remodelage osseux. Enfin la matière organique du tissu osseux comprend des cellules :

▶ Les ostéoblastes sont situés à la surface de l'os où ils forment l'os jeune. Ils synthétisent la matrice osseuse et principalement le collagène. Ils jouent un rôle important dans la préparation du tissu osseux à la minéralisation.

▶ Les ostéocytes proviennent de la transformation des ostéoblastes. Ils synthétisent peu de matrice osseuse. Les ostéocytes sont majoritairement situés dans le tissu profond. Lorsqu'ils sont engagés dans les lacunes osseuses, ils ont surtout un rôle de cellules communicantes et régulatrices de la matrice osseuse. Ils sont aussi capables de déclencher le remaniement osseux pour maintenir l'homéostasie calcique.

▶ Les ostéoclastes sont des cellules géantes principalement responsables de la résorption osseuse. Ils produisent des enzymes impliquées dans la solubilisation de la matrice osseuse. Les cellules du tissu osseux, en particulier les ostéoblastes et les ostéoclastes sont très sensibles aux hormones qui jouent un rôle dans le remodelage osseux.

LE REMODELAGE OSSEUX

Comme indiqué précédemment, l'unité fonctionnelle du remodelage osseux, l'ostéon, assure en plusieurs mois une résorption et une reconstruction locale du tissu osseux.

L'os est en perpétuel remaniement et chaque année, nous remplaçons 5 à 10 % de notre squelette. En 4 ans environ, l'os spongieux est renouvelé et en 10  ans, l'ensemble de l'os compact est renouvelé. Sans cela, nos os deviendraient friables et ne supporteraient plus les contraintes mécaniques.

D'ailleurs, les contraintes mécaniques qui s'exercent sur les os sont aussi des déclencheurs du remaniement osseux. Sans ces contraintes mécaniques, les os se déminéraliseraient. En réalité, selon la localisation, le renouvellement n'est pas équilibré. Par exemple, pour les os longs, les épiphyses sont plus renouvelées que les diaphyses. Le dépôt et la résorption osseuse ont lieu principalement en surface, c'est-à-dire au niveau du périoste. Le renouvellement osseux est coordonné par la réponse des ostéoblastes et ostéoclastes aux hormones et par la réponse des ostéocytes aux contraintes mécaniques.

LA RÉSORPTION OSSEUSE

L'initiation du cycle de remodelage est contrôlée par les ostéoblastes bordants qui initient le processus de résorption et qui, sous l'influence des différentes voies de signalisation (hormonale, immunes…), induisent la différenciation de cellules souches hématopoïétiques en ostéoclastes. Pour ce faire, les ostéoblastes secrètent le facteur de croissance des monocytes (M-CSF) et une cytokine appelée RANK-L. La fixation de ces deux protéines sur leurs récepteurs exprimés par les précurseurs hématopoïétiques est indispensable à la différenciation en ostéoclastes. Les ostéoblastes régulent la différenciation en sécrétant également l'ostéoprotégérine (OPG), le récepteur soluble de RANK-L, qui en détournant la fixation de RANK-L sur son récepteur cellulaire, inhibe la différenciation des ostéoclastes. Les ostéoclastes creusent des dépressions et des sillons par dégradation de la matrice osseuse. Ces grosses cellules à bordure cannelée adhèrent à la zone à dégrader, libèrent des protons, rendant l'environnement acide et permettant l'activation d'enzymes lysosomales qu'ils libèrent aussi. Les enzymes digèrent la matrice et les minéraux, qui sont alors transportés par transcytose au niveau de la circulation. Les ostéoclastes sont aussi capables de phagocyter les ostéocytes morts. Ensuite, les ostéoclastes entrent en apoptose (figure 23.2).

LA FORMATION OSSEUSE

Tout d'abord, les ostéoblastes déposent un liseré ostéoïde composé de matrice lâche non minéralisée appelée front de calcification (figure 23.2). La matrice contient des protéines qui véhiculent des ions phosphates (Pi). Les protéines se lient aux ions calciques (Ca²⁺), augmentant ainsi la concentration calcique locale. Lorsque celle-ci est importante, les ostéoblastes libèrent des vésicules contenant de la phosphatase alcaline qui détachent les Pi des protéines. L'augmentation de la concentration calcique et la libération de Pi concourent à la formation des cristaux d'hydroxyapatite. Le dépôt de ces sels de calcium dans l'os décrit la minéralisation et par conséquent la calcification de l'os. Finalement, le squelette contient 98 % du contenu corporel total en Ca²⁺, grâce à un équilibre dynamique.

CONTRÔLE HORMONAL DU REMODELAGE OSSEUX

LES ŒSTROGÈNES

Les estrogènes contribuent au maintien de la densité osseuse en favorisant l'absorption intestinale de Ca²⁺, en limitant l'activité des ostéoclastes par activation de l'OPG et en favorisant le dépôt de nouvelle matière osseuse.

LA VITAMINE D

La vitamine D3, aussi appelée cholécalciférol, est produite dans la peau par l'exposition au soleil. Elle peut également être présente dans l'alimentation. Cette forme inactive de la vitamine D est transportée dans le foie où elle subit une première hydroxylation et transformée en calcifédiol ou 25-(OH)D₃ . La vitamine  D active, appelée calcitriol ou 1,25(OH)₂ D₃ , est générée par une deuxième hydroxylation qui a lieu dans le rein en position 1 alpha grâce à l'action d'une 1 alpha hydroxylase rénale. Le transport de ces différentes formes de vitamine D est assuré par la Vitamine D-Binding Protein et la majorité de la vitamine D plasmatique se trouve associée à cette protéine. L'activité de l'hydroxylase rénale est régulée par la concentration en Ca²⁺, le phosphore (P), et par le Fibroblast Growth Factor  23 (FGF23). Des concentrations faibles en Ca²⁺, P, et la sécrétion de PTH activent la production de 1,25(OH)₂ D. Au contraire, une concentration élevée de 1,25(OH)₂ D l'inhibe. Sur l'os, la 1,25(OH)₂ D favorise la mobilisation de Ca2+ en favorisant la résorption osseuse.

LA PARATHORMONE

La PTH est issue de la transformation de la pro-PTH au niveau des glandes parathyroïdes. Elle est néosynthétisée, transformée et sécrétée en cas d'hypocalcémie et inversement. Elle s'oppose à l'hypocalcémie en favorisant la résorption osseuse. Dans l'os, les ostéoblastes sont pourvus d'un récepteur à la PTH, qui active la sécrétion de RANK-L, favorisant ainsi la différenciation des ostéoclastes et informe sur le besoin de résorption osseuse.

LA SCLÉROSTINE

La sclérostine est une glycoprotéine ostéocytaire qui inhibe l'activité des ostéoblastes et par conséquent, la formation osseuse.

Même si les contraintes mécaniques jouent un rôle important dans le guidage du remodelage osseux, la régulation de l'homéostasie calcique par le système endocrinien est un élément phare du processus. De façon réciproque le remodelage osseux impacte fortement le métabolisme phosphocalcique de l'organisme.

Régulation de la calcémie et de la phosphatémie

LES MOUVEMENTS DE CALCIUM ET DE PHOSPHORE

Les mouvements nets de calcium et de phosphore dans l'organisme impliquent trois organes : l'intestin, le rein et les os. Chez l'adulte sain, les mouvements nets sont nuls, c'està-dire que les entrées sont égales aux sorties car les apports ou accrétions (lors de la minéralisation osseuse) sont égaux aux pertes ou libérations (lors de la résorption osseuse) (figure 23.3). Par ailleurs, l'élimination rénale s'ajuste à l'élimination dans les fèces. Ce bilan net existe grâce à l'action combinée de plusieurs hormones qui agissent sur les trois cibles  : la parathormone (PTH), le calcitriol, le Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) et dans une moindre mesure la calcitonine.

ACTION DE LA VITAMINE D

Dans l'intestin, la 1,25(OH)₂ D favorise l'absorption de Ca²⁺ et de Pi par les entérocytes assurant ainsi un pool de Ca²⁺ potentiellement mis en circulation en fonction des besoins. Sur l'os, la 1,25(OH)₂ D favorise la mobilisation de Ca²⁺ en favorisant la résorption osseuse. Sur les glandes parathyroïdes, la 1,25(OH)₂ D inhibe la production de PTH.

ACTION DE LA PARATHORMONE

La PTH active la réabsorption tubulaire rénale (anse de Henlé ascendante et tube collecteur) de Ca²⁺ ; elle favorise l'excrétion de Pi et bicarbonate par inhibition de la réabsorption tubulaire proximale et ce, en inhibant le cotransport du Na⁺ et du HPO₄^2- de la membrane apicale des cellules du tubule rénal proximal. L'acidification du milieu intérieur qui en résulte diminue la capacité de liaison des protéines au Ca²⁺, augmentant la concentration circulante de Ca²⁺ libre. La PTH est donc hypercalcémiante.

La PTH, de façon directe ou indirecte (notamment via son action sur l'activation de la vitamine  D rénale), favorise l'absorption intestinale du Ca²⁺. Dans l'os les ostéoblastes sont pourvus d'un récepteur à la PTH, qui favorise la différenciation des ostéoclastes et informe sur le besoin de résorption osseuse.

ACTION DE LA PHOSPHATONINE FGF23

Parmi les autres régulateurs de la phosphatémie, on trouve le FGF23 ou phosphatonine, une hormone synthétisée par les os dont la concentration plasmatique est augmentée par les apports en phosphates, l'élévation de la phosphatémie et le calcitriol. Elle agit en inhibant l'expression de deux cotransporteurs Na⁺/HPO₄^2- et donc, comme la PTH, la réabsorption des phosphates au niveau du tubule rénal proximal. Dans le même temps, le FGF23 inhibe l'activité de la 1 alpha hydroxylase rénale, diminuant ainsi via la vitamine  D l'absorption intestinale du Pi.

ACTION DE LA CALCITONINE

La calcitonine est produite et sécrétée par les cellules parafolliculaires de la glande thyroïde. Bien que ses modalités d'action précises ne soient pas bien décrites, nous savons que la calcitonine est hypocalcémiante. En effet, elle stimule le captage du Ca²⁺ et son incorporation par l'os et, elle exerce un frein sur la résorption osseuse.

L'action concertée des hormones sur la régulation du métabolisme phosphocalcique est résumée dans la figure 23.4 ci-dessous.